細胞凋亡對所有后生動(dòng)物來(lái)說(shuō)都是必不可少的。BCL-2 家族蛋白 BAX 調節線(xiàn)粒體通透性。在正常細胞中，BAX 主要以單體形式存在于細胞質(zhì)中。其 C 端螺旋 α9 占據由螺旋α3-α5 形成的疏水凹槽。在細胞凋亡過(guò)程中，BAX 會(huì )被諸如截短型 BID（tBID）之類(lèi)的僅含 BH3 結構域的蛋白激活，并轉移到線(xiàn)粒體外膜（MOM）。BAX 與膜結合后會(huì )進(jìn)一步經(jīng)歷激活步驟，包括 α1 螺旋的解離、閂鎖（α6-α8）與核心區域（α2-α5）的分離以及核心區域的二聚化。由此產(chǎn)生的活化 BAX 低聚物使線(xiàn)粒體外膜通透性增加，從而釋放出促凋亡因子，例如細胞色素 c（Cyt c）。
與所有其他形成孔道的蛋白質(zhì)不同，活化的 BAX 寡聚體呈現出大小各異且形狀不規則的形態(tài)，表現為弧形、線(xiàn)狀和環(huán)狀，每一種形態(tài)都有能力使線(xiàn)粒體外膜通透化。迄今為止，尚未有關(guān)于 BAX 寡聚體的原子結構的報道。尚不清楚形成一定大小的孔道需要多少個(gè) BAX 分子。BAX 寡聚體在大小和形狀上具有非凡的靈活性，其分子基礎仍不清楚。
2025 年 6 月 26 日，清華大學(xué)/西湖大學(xué)施一公院士團隊（清華大學(xué)張穎、田露、西湖實(shí)驗室黃高興宇、西湖大學(xué)葛霄飛為論文共同第一作者；黃高興宇為論文共同通訊作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Structural basis of BAX pore formation 的研究論文。
該研究揭示了 BAX 各種寡聚體的組裝原理，為 BAX 介導的線(xiàn)粒體外膜通透性提供了結構基礎。
為了弄清楚 BAX 介導的線(xiàn)粒體外膜通透性轉換機制，研究團隊嘗試確定活化 BAX 寡聚體的結構。為便于結構研究，研究團隊純化了重組人 BAX 蛋白，并通過(guò)基于脂質(zhì)體的細胞色素 c 釋放實(shí)驗確認了其膜通透活性。
為了獲得活化的 BAX 寡聚體，研究團隊在人胚腎 293F 細胞中過(guò)表達 BAX 蛋白?；罨?BAX 寡聚體經(jīng)去污劑提取并純化，用于單顆粒冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）分析。
在細胞凋亡過(guò)程中，細胞質(zhì)中的 BAX 蛋白單體被轉運至線(xiàn)粒體，使線(xiàn)粒體外膜通透性增加。在這項最新研究中，研究團隊確定了 BAX 二聚體的二聚體是其各種寡聚形式（弧形、線(xiàn)形和環(huán)形）的基本重復結構單元。
分辨率為 3.2 埃的冷凍電鏡下 BAX 重復單元的結構揭示了二聚體內部及二聚體之間的相互作用。通過(guò)突出的 α9 對將重復單元端到端堆疊，形成了線(xiàn)形、弧形、多邊形和環(huán)形。研究團隊對分別由 16、20、24 和 28 個(gè) BAX 單體組成的四邊形、五邊形、六邊形和七邊形進(jìn)行了結構表征。BAX 亞基間界面的錯義突變會(huì )損害孔道形成，并削弱其促凋亡功能。
活化 BAX 寡聚體的冷凍電鏡結構
這些研究結果闡明了活化的 BAX 寡聚體是如何使線(xiàn)粒體外膜（MOM）通透化（或者更準確地說(shuō)，是如何使其破裂的），還解釋了 BAX 寡聚體的多種不同形態(tài)（弧形、線(xiàn)形和環(huán)形）是如何由相同的重復單元組裝而成的。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv4314
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