再生（Regeneration），是一種看似有益的特性，在某些動(dòng)物譜系中得以良好維持（例如壁虎斷尾重生，蠑螈大腦自愈），但在許多其他譜系中卻在進(jìn)化和物種形成過(guò)程中喪失了。
對于再生能力有限的人類(lèi)、小鼠等高等哺乳動(dòng)物而言，尚未實(shí)現對其器官再生能力的完全恢復，這主要是由于對于再生失敗與基因組中遺傳變化之間的關(guān)聯(lián)了解有限。了解動(dòng)物進(jìn)化過(guò)程中導致再生能力喪失或獲得的情況，將為再生醫學(xué)帶來(lái)新的啟示。
2025 年 6 月 27 日，北京生命科學(xué)研究所聯(lián)合北京華大生命科學(xué)研究院，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch 的研究論文。
該研究基于華大自主研發(fā)的時(shí)空組學(xué)技術(shù) Stereo-seq 和高通量測序平臺 DNBSEQ-T10，首次發(fā)現 Aldh1a2 基因的表達不足導致的視黃酸（RA）合成不足是高等哺乳動(dòng)物小鼠耳廓再生失敗的核心機制。在激活該基因或補充視黃酸，小鼠耳廓在損傷后實(shí)現了再生！
該研究發(fā)現了一個(gè)與再生能力進(jìn)化有關(guān)的基因開(kāi)關(guān)，全面揭示了高等哺乳動(dòng)物器官再生能力丟失的機制，為探索人類(lèi)受損器官的重建與再生提供了重要靶標和理論依據。
小鼠耳廓為何不能再生？關(guān)鍵在這個(gè)基因
通過(guò)比較策略來(lái)識別哺乳動(dòng)物再生失敗的潛在因果機制，通常會(huì )因哺乳動(dòng)物與再生能力強的低等脊椎動(dòng)物之間巨大的系統發(fā)育距離而變得復雜。因此，探索再生能力進(jìn)化的原則，就需要一個(gè)易于獲取且再生能力多樣化的器官。哺乳動(dòng)物的耳廓就是這樣一個(gè)器官，它進(jìn)化出能從周?chē)h(huán)境中收集聲音的功能，從而更好地區分環(huán)境噪音和捕食者或獵物。
研究團隊選取了哺乳動(dòng)物特有器官耳廓（外耳）作為研究對象，基于單細胞 RNA 測序和華大自主研發(fā)的時(shí)空組學(xué)技術(shù) Stereo-seq，描繪了耳廓可再生物種（兔子、山羊、非洲刺毛鼠）與耳廓不可再生物種（小鼠、大鼠）耳廓損傷后再生/修復的高分辨率單細胞時(shí)空動(dòng)態(tài)過(guò)程，逐時(shí)逐步觀(guān)察傷口處每個(gè)細胞類(lèi)型的變化和基因表達動(dòng)態(tài)，精確對比再生過(guò)程和普通愈合過(guò)程有何不同。
研究團隊發(fā)現，發(fā)現小鼠和大鼠的耳廓再生失敗并非由于組織損傷引發(fā)的芽基形成和增殖過(guò)程出現障礙，創(chuàng )傷誘導成纖維細胞（Wound-induced Fibroblast，WIF）的反應是再生耳廓和非再生耳廓之間的關(guān)鍵差異。
進(jìn)一步基因表達研究顯示，小鼠的耳廓再生失敗與視黃酸（RA）合成不足有關(guān)，過(guò)表達 Aldh1a2 足以挽救小鼠耳廓再生。
耳廓損傷后，Aldh1a2 的激活與耳廓再生能力相關(guān)。研究團隊進(jìn)一步證明了 Aldh1a2 表達的缺乏，以及是視黃酸降解途徑活性的增強，會(huì )導致耳廓損傷后的視黃酸產(chǎn)生不足，最終導致耳廓再生失敗。補充外源性視黃酸，足以通過(guò)引導創(chuàng )傷誘導成纖維細胞（WIF）形成新的耳廓組織來(lái)誘導耳廓再生。
關(guān)鍵基因"開(kāi)關(guān)"的進(jìn)化丟失
那么，為什么小鼠和大鼠的 Aldh1a2 基因表達會(huì )不足呢？
研究團隊通過(guò)進(jìn)化生物學(xué)比較發(fā)現，對于具有耳廓再生能力的兔子，其 Aldh1a2 基因附近有 6 個(gè)活躍的增強子（AE1-AE6），其中，AE1 和 AE5 會(huì )在耳廓損傷時(shí)會(huì )被強烈激活，從而增強 Aldh1a2 的表達，在傷口處源源不斷地產(chǎn)生視黃酸，促進(jìn)創(chuàng )傷誘導成纖維細胞（WIF）形成，從而實(shí)現耳廓再生。
然而，在小鼠對應的基因區域，只有 1 個(gè)活性增強子 AE3，其它耳廓再生相關(guān)調控元件均已失活，導致 Aldh1a2 基因表達不足。這一進(jìn)化上的差異解釋了為何小鼠在耳廓損傷后 Aldh1a2 表達水平低、視黃酸產(chǎn)量不足、無(wú)法耳廓再生。
激活關(guān)鍵基因，實(shí)現小鼠耳廓再生
研究團隊證實(shí)，直接過(guò)表達 Aldh1a2 基因或外源補充視黃酸，都可以使本不具備再生能力的成年小鼠的耳廓傷口處出現多能性細胞（成纖維細胞），從而重建了耳廓的軟骨與神經(jīng)組織。也就是說(shuō)，小鼠耳朵上的傷口不再只是簡(jiǎn)單的結疤，而是實(shí)現了再生。
此外，研究團隊還將兔子的增強子 AE1 導入小鼠的基因組，結果發(fā)現，受傷后的小鼠耳廓 Aldh1a2 基因表達顯著(zhù)提高，視黃酸水平增加，耳廓的再生能力也得到了顯著(zhù)提升。
在再生能力較強的兔子中，Aldh1a2 基因相關(guān)的增強子與啟動(dòng)子相互作用，在耳廓受傷時(shí)激活 Aldh1a2 的強表達。在進(jìn)化過(guò)程中，小鼠和大鼠體內此類(lèi)增強子的活性喪失，導致 Aldh1a2 表達不足以及視黃酸（RA）生成不足。低水平的 RA 信號活性限制了創(chuàng )傷誘導成纖維細胞（WIF）的形態(tài)發(fā)生潛能，從而導致再生失敗，而激活 Aldh1a2 或外源補充 RA 足以重新激活再生。
總的來(lái)說(shuō)，研究團隊基于單細胞時(shí)空組技術(shù)以及跨物種進(jìn)化比較，系統描繪了器官損傷后，可再生物種與不可再生物種的細胞組成變化以及基因表達的時(shí)空動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現了一個(gè)與再生能力進(jìn)化有關(guān)的基因開(kāi)關(guān)，全面揭示了高等哺乳動(dòng)物器官再生能力丟失的機制，為探索人類(lèi)受損器官的重建與再生提供了重要靶標和理論依據。
北京生命科學(xué)研究所林煒?shù)h博士研究生、賈小慧博士研究生、北京華大生命科學(xué)研究院石小峰副研究員、西北農林科技大學(xué)赫秋亞副教授、北京華大生命科學(xué)研究院張盼玉助理研究員為論文共同第一作者。北京生命科學(xué)研究所王偉研究員、北京華大生命科學(xué)研究院鄧子卿研究員和西北農林科技大學(xué)羅軍教授為論文共同通訊作者。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp0176
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