引言

       神經(jīng)元除了作為中樞神經(jīng)系統（CNS）傳遞的作用外，還通過(guò)電信號和化學(xué)信號來(lái)指導組織生長(cháng)、維護、功能和分化。這種基本的生物通訊調節發(fā)育過(guò)程中的許多生理過(guò)程和疾病過(guò)程，包括癌癥。一個(gè)多世紀之前，人們就發(fā)現惡性腫瘤中存在外周神經(jīng)。隨后的研究表明，腫瘤新神經(jīng)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，抑制腫瘤相關(guān)的促炎細胞因子，促進(jìn)新生血管形成，促進(jìn)轉移，調節免疫耗竭和逃避。

       因此，深入了解神經(jīng)元、癌細胞和腫瘤微環(huán)境中其他元素之間的相互作用，探究外周神經(jīng)系統對腫瘤的神經(jīng)支配，有助于我們理解癌癥的發(fā)生、進(jìn)展和對治療的反應，并利用神經(jīng)系統為中心的藥物來(lái)治療癌癥。

       一、PNS及其功能

       外周神經(jīng)系統（PNS）的神經(jīng)元可大致分為四個(gè)主要系統：顱神經(jīng)和脊髓神經(jīng)，以及體感神經(jīng)和自主神經(jīng)系統。自主神經(jīng)系統進(jìn)一步分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)分支，分別以去甲腎上腺素和乙酰膽堿（ACh）作為其主要神經(jīng)遞質(zhì)。在結構層面上，周?chē)窠?jīng)由多個(gè)軸突束或神經(jīng)束組成。這些神經(jīng)束的大小、數量和結構（如髓鞘形成狀態(tài)和傳導速度）在這些神經(jīng)之間和整個(gè)神經(jīng)中可能會(huì )有所不同。

       PNS在中樞神經(jīng)系統和身體其他部位之間傳輸信號。它具有多種功能，如控制運動(dòng)、調節血壓以及感知觸覺(jué)和疼痛。然而，PNS在組織發(fā)育、再生和病理過(guò)程中也起著(zhù)的關(guān)鍵作用。在胚胎的早期發(fā)育階段，PNS具有調節多能細胞命運和干性的能力；在傷口愈合過(guò)程中，神經(jīng)元信號刺激細胞向受傷部位的募集和分化，誘導細胞增殖并控制組織結構的組裝。除了這些作用外，PNS還對炎性細胞起著(zhù)重要的控制作用。外周神經(jīng)感知免疫信號和損傷相關(guān)分子模式（DAMP），并通過(guò)釋放免疫調節分子對這些刺激做出反應。

       所有這些過(guò)程，包括對細胞分化、非神經(jīng)細胞遷移和增殖的調節、細胞外基質(zhì)重塑和免疫反應調節，都有助于癌癥的進(jìn)展。研究表明，癌細胞劫持PNS并促進(jìn)癌癥神經(jīng)的生長(cháng)，其過(guò)程類(lèi)似于血管生成。這些相互作用使癌癥的神經(jīng)調節成為癌癥治療的潛在靶標。

       二、神經(jīng)作為腫瘤標志物

       癌細胞改變了正常神經(jīng)元，而神經(jīng)作為癌癥潛在生物標志物的作用也得到了廣泛的研究。目前，臨床上使用的唯一的神經(jīng)元標志物是神經(jīng)侵犯（PNI）。PNI在多種腫瘤中是一個(gè)不良的特征，在多種癌癥的分期系統中作為一個(gè)二分變量（存在或不存在）。最近的一項研究表明，PNI的存在是口腔癌的一個(gè)重要預后因素；此外，即使在沒(méi)有PNI的患者中，神經(jīng)和腫瘤之間的距離也是一個(gè)重要的預后因素；事實(shí)上，腫瘤到神經(jīng)的距離越短，總體生存率越差。

       除了PNI，腫瘤微環(huán)境（TME）中的腫瘤神經(jīng)密度，就像TME中的免疫細胞水平一樣，與腫瘤特征和結果有關(guān)。研究發(fā)現，該標志物與前列腺癌無(wú)復發(fā)生存率低和腫瘤增殖增加、HNSCC中TP53突變狀態(tài)、乳腺癌淋巴結轉移、胃癌腫瘤浸潤較深以及結直腸癌的疾病特異性生存率較低相關(guān)。即使在沒(méi)有PNI的患者中，正?；窠?jīng)密度的增加也與較差的預后有關(guān)。這些數據支持將TME中的神經(jīng)纖維密度作為預后因素。

       此外，還研究了特定神經(jīng)表型的密度作為潛在的生物標志物。自主神經(jīng)系統神經(jīng)纖維密度增加是前列腺復發(fā)的臨床預測因素，也與HNSCC的總體生存率和無(wú)復發(fā)生存率有關(guān)。在乳腺癌中，交感神經(jīng)密度增加與無(wú)復發(fā)生存率較差相關(guān)，而副交感神經(jīng)密度升高與無(wú)復發(fā)存活率提高相關(guān)。

       三、TME中的神經(jīng)作用機制

       TME中的外周神經(jīng)參與持續的串擾，在神經(jīng)、癌細胞和其他TME元件之間產(chǎn)生功能性微循環(huán)。這些生理機制，包括PNS對多能細胞（如皮膚基底層中的細胞）命運、成纖維細胞活性和免疫細胞浸潤的調節，在TME穩態(tài)中起著(zhù)至關(guān)重要的作用，并可能被癌癥劫持。

       腫瘤神經(jīng)支配

       與癌細胞釋放血管生長(cháng)因子促進(jìn)腫瘤新生血管發(fā)生類(lèi)似，腫瘤可以通過(guò)支持神經(jīng)生長(cháng)來(lái)調節其與神經(jīng)的相互作用?？烧T導腫瘤相關(guān)軸突發(fā)生和TME內神經(jīng)密度增加的關(guān)鍵可溶性因子包括NGF、腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)生長(cháng)因子（GDNF）、信號素、網(wǎng)蛋白、軸突引導分子（如ROBO和Slit蛋白）以及其他細胞分化調節因子，如microRNA。

       這些因子的表達與癌癥的臨床病理特征有關(guān)。例如，前列腺癌細胞表達NGF與腫瘤軸突發(fā)生和晚期腫瘤分級有關(guān)。在胃癌中，迷走神經(jīng)切斷術(shù)阻斷ACh可抑制下游Hippo信號通路并阻礙腫瘤進(jìn)展。在HNSCC中，TP53-缺陷型癌細胞分泌的外泌體攜帶的microRNA可控制瘤內神經(jīng)的命運，觸發(fā)神經(jīng)重編程為腎上腺素能表型。腎上腺素能信號傳導阻斷導致腫瘤生長(cháng)抑制。

       神經(jīng)侵犯

       癌細胞可以侵入TME中的神經(jīng)，這一過(guò)程稱(chēng)為神經(jīng)侵犯。與血源性、淋巴性和局部侵襲途徑類(lèi)似，PNI是腫瘤擴散的途徑。PNI的過(guò)程涉及神經(jīng)與癌細胞、免疫細胞和施旺細胞之間復雜的信號傳導。

       與侵犯血液和淋巴管不同，當腫瘤侵犯缺乏神經(jīng)的管腔時(shí)，由此產(chǎn)生的神經(jīng)損傷會(huì )激活施旺細胞和神經(jīng)本身的再生和修復程序。激活的施旺細胞表現為修復表型，創(chuàng )造了癌細胞沿著(zhù)神經(jīng)纖維移動(dòng)的途徑。同時(shí)，髓鞘降解（也稱(chēng)為脫髓鞘）導致神經(jīng)損傷反應，釋放細胞因子包括IL-1、IL-6、IL-10和TGF-β。激活的下游免疫反應包括募集生長(cháng)因子釋放巨噬細胞，如產(chǎn)生GDNF的巨噬細胞，增強癌細胞沿神經(jīng)的遷移，并重塑細胞外基質(zhì)，使其更有利于PNI。隨后，這種侵入腫瘤相關(guān)神經(jīng)的獨特狀態(tài)導致神經(jīng)生態(tài)位中的獨特免疫反應，對整體腫瘤免疫微環(huán)境產(chǎn)生負面影響，促進(jìn)調節和免疫抑制反應。

       四、靶向腫瘤中的PNS

       腫瘤TME中的神經(jīng)具有不同的功能，通過(guò)調節已知的癌癥相關(guān)途徑，影響癌細胞和TME中的細胞。與直接靶向TME中的細胞內信號傳導過(guò)程相比，靶向上游神經(jīng)元信號可以提供一種更安全的方法來(lái)同時(shí)調節多種關(guān)鍵的癌癥途徑。這種上游抑制不僅可能更安全，而且有助于克服對靶向治療的耐藥性。

       靶向腎上腺素能神經(jīng)元

       腎上腺素能神經(jīng)元通過(guò)釋放去甲腎上腺素來(lái)介導腎上腺素能信號傳導，腎上腺素能受體是在癌細胞和TME內大量表達的GPCR。許多臨床前研究表明，癌細胞中腎上腺素受體的表達對癌癥的治療具有重要意義。在體內，腎上腺素能激動(dòng)劑促進(jìn)癌細胞中的促腫瘤信號傳導，而拮抗劑抑制凋亡逃避、細胞增殖、存活和侵襲。腎上腺素能信號傳導還影響TME中的其他細胞成分，如內皮細胞和免疫細胞，影響血管生成、轉移和免疫逃避的機制。

       部分證據表明，在癌癥患者中，使用β-受體阻斷劑靶向腎上腺素能信號具有治療益處。對黑色素瘤、乳腺癌或前列腺癌患者的回顧性流行病學(xué)研究發(fā)現，服用非選擇性β受體阻滯劑治療其他疾病的患者存活率更高。盡管在癌癥診斷前服用這些藥物的患者中觀(guān)察到了益處，但在診斷后使用β-阻斷劑并沒(méi)有影響癌癥患者的生存率。關(guān)于β-受體阻斷劑在癌癥治療中益處的確切答案有待正在進(jìn)行的與其他腫瘤治療相結合的多項臨床試驗（NCT03384836、NCT06145074、NCT04848519等）。

       靶向膽堿能神經(jīng)元

       膽堿能（副交感神經(jīng)）神經(jīng)元釋放ACh作為主要的神經(jīng)遞質(zhì)。ACh結合兩類(lèi)受體，nAChRs和mAChRs，這兩類(lèi)受體在各種腫瘤中廣泛表達，在新血管生成、細胞增殖、遷移和細胞存活中發(fā)揮作用。

       癌細胞中通過(guò)M1、M3和M5mAChRs的毒蕈堿信號傳導導致癌細胞活力和運動(dòng)性增加。這些作用可以通過(guò)服用阿托品（一種已知的毒蕈堿拮抗劑）來(lái)逆轉。在高危前列腺腺癌中，CHRM1表達水平升高，在動(dòng)物試驗中阻斷該受體，抑制了膽堿能信號誘導的腫瘤侵襲和轉移。此外，還在癌癥預防環(huán)境中研究了膽堿能信號傳導。體外研究結果表明，具有抗膽堿能特性的麻醉劑可以抑制乳腺癌腫瘤發(fā)生，并減少NETosis和基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP3），這兩種都會(huì )導致癌癥復發(fā)。

       靶向GABA能信號

       GABA是中樞神經(jīng)系統的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)離子型GABAA受體（GABRA1）、GABAA‐ρ受體和代謝型GABAB受體（GABBR）起作用。GABA的影響超出了中樞神經(jīng)系統，并顯著(zhù)調節癌細胞的生長(cháng)、轉移和顱外腫瘤的抗腫瘤免疫反應。幾種類(lèi)型的癌細胞，包括前列腺、乳腺和胰腺癌，表現出上調的GABAA受體。GABAA陽(yáng)性的腫瘤通常更具攻擊性，該受體的激活刺激癌癥細胞增殖。相反，GABAB受體在肝癌和胰腺癌細胞中下調，GABAB受體的激活可阻止癌細胞生長(cháng)。

       巴氯芬是一種GABAB受體激動(dòng)劑，通常用于肌肉痙攣，可以減少HCC的增殖。參與GABA代謝的兩種關(guān)鍵酶是與GABA合成相關(guān)的GAD67和與GABA降解相關(guān)的GABA轉氨酶。GAD67的表達升高與各種實(shí)體瘤的晚期狀態(tài)和不良預后有關(guān)。相反，在乳腺癌、肝癌和腎癌細胞中，GABA轉氨酶水平降低。

       靶向體感信號

       疼痛是幾種類(lèi)型癌癥的主要特征，可歸因于感覺(jué)神經(jīng)元，這些神經(jīng)元分布在許多實(shí)體瘤中，并與較差的臨床預后有關(guān)。癌癥或免疫衍生的信號，如生長(cháng)因子、細胞因子（IL-1β、IL-6、IL-10、MIP、TNF）和免疫球蛋白，會(huì )使傷害感受器神經(jīng)增敏。這種癌癥誘導的激活會(huì )引發(fā)高激發(fā)狀態(tài)以及各種神經(jīng)肽的釋放，如P物質(zhì)和CGRP，它們支持癌細胞增殖，抑制腫瘤相關(guān)促炎細胞因子，誘導新生血管，促進(jìn)轉移，調節淋巴管中的抗原流動(dòng)以及驅動(dòng)免疫逃逸和耗竭。

       在黑色素瘤中，TME中的感覺(jué)神經(jīng)元可以促進(jìn)腫瘤生長(cháng)，同時(shí)抑制有效的抗腫瘤免疫反應。腫瘤相關(guān)神經(jīng)元釋放的CGRP導致細胞毒性T細胞的耗竭加劇，限制了它們殺傷黑色素瘤細胞的能力。藥物干預，通過(guò)阻斷腫瘤相關(guān)傷害感受器的神經(jīng)肽釋放或使用拮抗劑阻斷CGRP受體RAMP1，減輕了腫瘤浸潤CD8+T細胞的耗竭。這些策略減少了腫瘤生長(cháng)，使小鼠存活率幾乎增加了兩倍。

       結語(yǔ)

       目前，人們對神經(jīng)和免疫系統與癌癥之間復雜相互作用的理解正在不斷深入，我們已經(jīng)認識到癌細胞劫持神經(jīng)元信號和抑制免疫系統的強大能力?，F在迫切需要進(jìn)一步揭示各種腫瘤類(lèi)型與神經(jīng)和免疫系統之間的具體相互作用，以及神經(jīng)系統的不同分支在癌生物學(xué)和各種腫瘤類(lèi)型中發(fā)揮的重要作用。這將使我們能夠發(fā)現開(kāi)發(fā)癌癥治療的新途徑，將我們對癌癥-神經(jīng)相互作用的理解轉化為真正的患者利益。

       參考資料：

       1. Targeting the peripheral neural-tumour microenvironment for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov.2024 Sep 6