異質(zhì)性致病性線(xiàn)粒體 DNA（mtDNA）突變，是線(xiàn)粒體疾病的關(guān)鍵驅動(dòng)因素，然而，其在衰老過(guò)程中組織特異性和細胞特異性的積累模式以及與病理的機制聯(lián)系，目前仍知之甚少。
2025 年 6 月 27 日，西湖大學(xué)蔣敏團隊、張延曉團隊合作，在 Nature Aging 期刊發(fā)表了題為：Age-dependent accumulation of mitochondrial tRNA mutations in mouse kidneys linked to mitochondrial kidney diseases 的研究論文【1】。
該研究利用線(xiàn)粒體堿基編輯器 DdCBE 構建了致病性線(xiàn)粒體 tRNA 單點(diǎn)突變小鼠模型，進(jìn)而發(fā)現這些突變在腎臟中表現出隨年齡增長(cháng)的積累，進(jìn)而導致嚴重的腎臟缺陷，很好地再現了人類(lèi)線(xiàn)粒體腎病。
這項研究強調了對線(xiàn)粒體疾病患者的腎功能進(jìn)行監測的重要性，尤其是老年患者，并建立了可靠的臨床前模型以促進(jìn)治療策略的開(kāi)發(fā)。
在這項新研究中，研究團隊采用線(xiàn)粒體基因組編輯工具 DdCBE，生成了三種不同的人鼠同源的致病性線(xiàn)粒體 tRNA 單點(diǎn)突變小鼠模型--m.14102G>A（TrnE）、m.77433G>A（TrnK）和 m.5081G>A（TrnA）。
研究團隊發(fā)現，這些突變在腎臟中表現出隨年齡增長(cháng)的積累，進(jìn)而導致嚴重的腎臟缺陷，很好地再現了人類(lèi)線(xiàn)粒體腎病。研究團隊進(jìn)一步利用線(xiàn)粒體單細胞染色質(zhì)可及性測序（mtscATAC-seq），揭示了不同腎細胞類(lèi)型中獨特的異質(zhì)性動(dòng)態(tài)：足細胞表現出對突變 mtDNA 的正向選擇（即突變積累），而腎小管上皮細胞在衰老過(guò)程中則顯示出突變的中性漂變。
將 mtscATAC-seq、單細胞轉錄組測序（scRNA-seq）和空間轉錄組測序（Stereo-seq）相結合的綜合分析,進(jìn)一步確定了高突變缺陷細胞中的分子變化，包括 AP-1 家族轉錄因子活性增強、腎小管上皮細胞增殖和免疫激活，這些變化促進(jìn)了疾病進(jìn)展。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究強調了對線(xiàn)粒體疾病患者腎功能進(jìn)行監測的重要性，尤其是老年患者，并建立了可靠的臨床前模型以促進(jìn)治療策略的開(kāi)發(fā)。
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2024 年 7 月 29 日，西湖大學(xué)蔣敏團隊在 Nature Aging 期刊發(fā)表了題為：Maternal age enhances purifying selection on pathogenic mutations in complex I genes of mammalian mtDNA 的研究論文【2】。
該研究在利用線(xiàn)粒體堿基編輯器 DdCBE 構建的具有人類(lèi)線(xiàn)粒體基因突變的小鼠模型中證實(shí)，線(xiàn)粒體 DNA（mtDNA）突變在母系遺傳過(guò)程中都受到強烈的純化選擇，更重要的是，這種純化選擇隨著(zhù)母親年齡的增加而增強，這表明母親年齡較大可能是防止有害 mtDNA 突變傳遞的一個(gè)保護因素，這一發(fā)現與母親年齡促進(jìn) mtDNA 突變傳遞的傳統觀(guān)念相矛盾，可能對臨床生殖咨詢(xún)具有重要意義。
論文鏈接：1. https://www.nature.com/articles/s43587-025-00909-y
2. https://www.nature.com/articles/s43587-024-00672-6
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