胃腸道（GI）癌癥，包括肝癌、胃癌、胰腺癌、神經(jīng)內分泌腫瘤以及最為常見(jiàn)的結直腸癌，是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。根據國際癌癥研究機構（IARC）的最新統計數據，這些癌癥約占所有癌癥診斷病例的 24.6%，占癌癥死亡病例的 34.2%。
在全球范圍內，結直腸癌（CRC）在所有癌癥的發(fā)病率中排名第三，在癌癥相關(guān)死亡率中排名第二，而胰腺癌盡管發(fā)病率較低，但死亡率卻是最高的。盡管存在如此沉重的負擔，但有效的篩查策略主要局限于結直腸癌、胃癌和食管癌，這導致許多病例在晚期才被診斷出來(lái)，此時(shí)往往已無(wú)治愈的可能。此外，近 50% 在早期階段被診斷出的患者可能會(huì )出現疾病復發(fā)，這導致了總體預后不佳。盡管外科手術(shù)干預和術(shù)后放化療降低了死亡率，但不良反應和耐藥性仍是重大挑戰。免疫療法已成為一種頗具前景的治療手段，但目前其療效僅限于一小部分患者，這凸顯了在胃腸道癌癥中尋找更優(yōu)的治療靶點(diǎn)、開(kāi)發(fā)新療法的迫切需求。
2025 年 7 月 1 日，邁威生物（Mabwell）桂勛博士等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Overcoming multidrug resistance in gastrointestinal cancers with a CDH17-targeted ADC conjugated to a DNA topoisomerase inhibitor 的研究論文。
該研究表明，偶聯(lián)了 DNA 拓撲異構酶抑制劑 MF-6 的 CDH-17 靶向的 ADC 藥物--7MW4911，在小鼠模型中展現了多重耐藥的胃腸道腫瘤的良好的治療效果，并在非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物模型中展現了良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性和安全性。
在這項最新研究中，研究團隊證明了 CDH17 在胃腸道癌癥中高度表達，在結直腸癌的臨床樣本中幾乎 100% 表達，在其他胃腸道癌癥中表達率也高達 23%-88%，高表達與腫瘤進(jìn)展、轉移及臨床預后不良密切相關(guān)，且在正常組織中低表達，因此成為胃腸道癌癥治療干預的理想靶點(diǎn)。
研究團隊開(kāi)發(fā)了一種抗 CDH17 的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），命名為--7MW4911，其采用了邁威生物專(zhuān)有的拓撲異構酶抑制劑 MF-6（Topi MF-6）有效載荷，通過(guò)可裂解 Linker 的連接，7MW4911 實(shí)現了 4 個(gè) MF-6 與一個(gè)抗體偶聯(lián)的均一偶聯(lián)比，旨在解決胃腸道癌癥中的多藥耐藥性。
臨床前評估顯示，7MW4911 在多種胃腸道癌癥的細胞系來(lái)源異種移植（CDX）模型和患者來(lái)源異種移植（PDX）模型中，具有強大的腫瘤殺傷活性和顯著(zhù)的抑制腫瘤生長(cháng)作用，并在非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物（NHP）研究中觀(guān)察到了良好的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和安全性特征。
具體來(lái)說(shuō)，7MW4911 對表達 CDH17 的癌細胞表現出高特異性，并在體外顯示出強大的細胞毒性作用。在 CDX 和 PDX 臨床前小鼠模型中，7MW4911 實(shí)現了 71%-99% 的腫瘤生長(cháng)抑制效果。值得注意的是，在多重藥耐藥模型中，7MW4911 的表現優(yōu)于基于 MMAE 和 DXd 的 ADC 藥物，突顯了 7MW4911 對耐藥性癌癥表型的有效性。
此外，7MW4911 在食蟹猴體內表現出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，其最高非嚴重毒性劑量（HNSTD）超過(guò) 20 毫克/千克體重，這突顯了其良好的安全性。
總的來(lái)說(shuō)，這些實(shí)驗結果共同表明了 7MW4911 是一種很有前景的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）候選藥物，能夠改善胃腸道癌癥的治療效果。對 7MW4911 持續進(jìn)行的評估將為其療效和安全性提供重要見(jiàn)解，有望為其在胃腸道癌癥治療中的臨床應用鋪平道路。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00286-1
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