引言
實(shí)體瘤由腫瘤細胞和宿主組織的細胞和分子成分組成，包括淋巴管、血管、細胞外基質(zhì)、癌癥相關(guān)成纖維細胞、間質(zhì)細胞以及組織和血液中的先天和適應性免疫細胞，這些元素共同構成了腫瘤微環(huán)境（TME）。腫瘤細胞和TME間質(zhì)之間的串擾在癌癥進(jìn)展中具有重要意義。這些細胞群釋放TME中的可溶性因子，包括脂質(zhì)、基質(zhì)重塑酶、炎癥介質(zhì)、細胞因子和趨化因子，以及腫瘤細胞和各種免疫細胞類(lèi)型上表達的表面配體，可以驅動(dòng)慢性炎癥，解除免疫監視，誘導間質(zhì)重塑和血管生成。
腫瘤血管是TME的關(guān)鍵要素。它們不僅是營(yíng)養物質(zhì)和氧氣進(jìn)入和代謝廢物出口的門(mén)戶(hù)，還支持腫瘤結構的形成，為癌癥干細胞提供生長(cháng)環(huán)境，調節免疫細胞運輸，并與淋巴管一起促進(jìn)腫瘤侵入組織和轉移。從治療的角度來(lái)看，腫瘤血管允許將包括小分子和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在內的癌癥藥物輸送到腫瘤部位。此外，它們還調節過(guò)繼轉移的免疫細胞的運輸，如腫瘤浸潤淋巴細胞和嵌合抗原受體（CAR）T細胞。腫瘤相關(guān)血管系統（TAV）的異常性質(zhì)會(huì )阻礙內源性和轉移的T細胞歸巢到腫瘤中。此外，腫瘤血管的泄漏性質(zhì)，再加上淋巴引流功能失調，導致間質(zhì)壓升高和組織灌注失調，從而引發(fā)局部缺氧和酸性條件。所有這些特性都介導局部免疫抑制、腫瘤進(jìn)展和治療耐藥性。因此，對腫瘤血管生物學(xué)進(jìn)行進(jìn)行深刻的理解，對于開(kāi)發(fā)以TAV為靶點(diǎn)的療法至關(guān)重要。
一、腫瘤相關(guān)血管系統的特征和生成機制
人們早就認識到，TAV對于超過(guò)臨界尺寸（直徑1-2mm）的腫瘤生長(cháng)至關(guān)重要。事實(shí)上，腫瘤細胞必須足夠接近灌注的血管，以獲得足夠的氧氣和營(yíng)養物質(zhì)，如葡萄糖，以維持生存和生長(cháng)。然而，腫瘤血管生成并不像胚胎血管生成那樣受到嚴格調控，因此會(huì )導致血管異質(zhì)性和功能異常。
腫瘤血管通常是曲折的，表現出不規則的分支模式，與正常組織中的血管相比，其直徑通常更大。此外，這些血管的細胞和結構成分，包括腫瘤內皮細胞（TEC）、周細胞（包裹TEC的壁細胞）和基底膜組織異常。例如，TEC可能具有更大的細胞間隙，導致血管通透性增加。這種異常的滲透性導致間質(zhì)液壓力增加，從而導致血管塌陷、血瘀和壞死。腫瘤血管的另一個(gè)特點(diǎn)是血流緩慢且紊亂，動(dòng)脈和靜脈循環(huán)血流之間的過(guò)渡不明確，在動(dòng)脈和靜脈系統之間缺乏明確的方向，交換血管之間的距離增加。這些異常阻礙了氧氣和營(yíng)養物質(zhì)向TME的有效輸送，并阻礙了代謝廢物的清除，從而產(chǎn)生了缺氧、酸性和有毒的微環(huán)境。這些條件不僅促進(jìn)了對抗凋亡和易轉移的腫瘤細胞的選擇，而且對T細胞的功能和持久性具有高度抑制作用。
病理性血管生成過(guò)程從根本上是由促血管生成和抗血管生成信號之間的不平衡驅動(dòng)的；作為關(guān)鍵的促血管生成生長(cháng)因子和細胞因子，如血 管內皮生長(cháng)因子A（VEGFA）、促血管生成素2（ANG2）、成纖維細胞生長(cháng)因子2（FGF2）和轉化生長(cháng)因子β（TGF-β），會(huì )壓倒內皮抑素、血管抑素和凝血酶敏感蛋白1等血管靜態(tài)信號，從而誘導促血管生成開(kāi)關(guān)。轉錄因子缺氧誘導因子1α（HIF1α）是腫瘤細胞和各種免疫細胞中這些促血管生成因子的關(guān)鍵調節因子。
此外，腫瘤也可能通過(guò)血管周?chē)┘毎w移和周?chē)M織中正常血管的結合，以非血管生成依賴(lài)性機制形成血管，稱(chēng)為"血管選擇"。事實(shí)上，大多數腫瘤包括血管生成和血管選擇，后者既不增殖也不進(jìn)行形態(tài)重塑，因此不易接受抗血管生成治療。
二、效應T細胞的腫瘤歸巢
T細胞從血管遷移到外周組織是一個(gè)復雜的多步驟過(guò)程，涉及協(xié)調的粘附和信號事件，統稱(chēng)為粘附級聯(lián)。這種級聯(lián)反應由T細胞上表達的歸巢受體與其內皮細胞上相應配體之間的相互作用介導，取決于靶組織的解剖位置和T細胞狀態(tài)。效應T細胞從血管歸巢到腫瘤組織包括四個(gè)主要階段：粘附與滾動(dòng)、趨化因子激活、牢固粘附和遷移。
簡(jiǎn)而言之，TEC上的束縛和滾動(dòng)是由透明質(zhì)酸、E-選擇素和P-選擇素介導的，它們與T細胞表達的CD44、E-選擇蛋白配體和P-選擇蛋白配體配對。接下來(lái)，由TEC、腫瘤細胞和/或各種浸潤性免疫細胞分泌的促炎趨化因子，如CXCL9、CXCL10、CXCL11和CCL5，與效應T細胞上的CXCR3和CCR5結合。這促進(jìn)了T細胞整合素VLA4和LFA1的激活，它們分別與TEC上的粘附分子ICAM1和VCAM-1結合。這些相互作用促進(jìn)了T細胞的牢固粘附和阻滯。隨后，T細胞通過(guò)TEC連接處滲透到腫瘤中。包括IFN-γ、IL-1和TNF在內的炎癥信號上調VCAM-1、ICAM1、CXCL9、CXCL10和CXCL11的表達，從而促進(jìn)T細胞募集。
三、幼稚T細胞的腫瘤歸巢
幼稚和中樞記憶T細胞可以通過(guò)稱(chēng)為異位高內皮微靜脈（HEVs）的特殊血管進(jìn)入腫瘤，這些血管是在特定的免疫促進(jìn)條件下（自發(fā)或經(jīng)過(guò)特定治療后）產(chǎn)生的。HEV的內皮細胞不僅表達泛內皮細胞標志物，包括VE-cadherin和CD31，而且上調與淋巴細胞募集相關(guān)的基因，如外周淋巴結尋址蛋白（PNAd），它與幼稚T細胞（以及中央記憶T細胞和幼稚B細胞）上的CD62L（也稱(chēng)為L(cháng)-選擇素）結合，并啟動(dòng)粘附和滾動(dòng)。
炎癥腫瘤中HEV的異位形成受免疫細胞信號的調節。例如，CD8+T細胞（通過(guò)IFN-γ、TNF、LTα3和LTα1β2）和NK細胞（通過(guò)IFN-γ和LTα2β2）促進(jìn)其形成，而Treg細胞通過(guò)其對CD8+T細胞的抑制活性阻止其形成。循環(huán)幼稚T細胞的局部募集是由CCL19和CCL21趨化因子介導的，這些趨化因子在HEV或附近的腫瘤相關(guān)基質(zhì)細胞中被IFN-γ上調。它們與CCR7的結合激活了LFA1，使幼稚T細胞牢固粘附，并通過(guò)HEVs細胞連接處歸巢到腫瘤。腫瘤相關(guān)的HEV還可以上調P-選擇素和E-選擇素的表達，并使活化的淋巴細胞能夠歸巢。
四、導致T細胞歸巢異常的機制
多種機制可以導致腫瘤血管功能失調，阻止T細胞歸巢。
黏附分子異常
在TEC中，參與粘附級聯(lián)的分子，如ICAM1和VCAM-1，通常不規則地聚集或以低水平存在。這種異常表達可防止T細胞滲入，它們是TEC無(wú)能的關(guān)鍵調節因子。FGF2通過(guò)阻止NF-κΒ轉移到細胞核來(lái)抑制TEC激活，從而阻斷靶基因轉錄。此外，VEGFA誘導一氧化氮的產(chǎn)生，這會(huì )破壞內皮ICAM-1和VCAM-1的聚集，并損害淋巴細胞粘附。內皮素受體B（ETBR）也通過(guò)一氧化氮-ICAM1途徑參與TEC無(wú)能。
功能抑制
除了作為物理屏障外，TEC還可以通過(guò)分泌免疫抑制因子，包括IL-6、前列腺素E2（PGE2）、IDO1和IL-10，以及上調檢查點(diǎn)配體或受體，如PDL1、B7-H3和B7-H4，直接削弱T細胞功能。
誘導凋亡
此外，腫瘤來(lái)源的VEGFA、IL-10和PGE2共同誘導TEC上FASL的表達，這反過(guò)來(lái)又引發(fā)了遷移效應T細胞的凋亡，由于Treg細胞抗凋亡調節因子cFLIP的高表達，Treg細胞不受影響。這可能使得TME中能夠選擇性排除效應T細胞和Treg細胞的積累。
偏向性轉運
TEC上多功能受體CLEVER1（也稱(chēng)為穩定蛋白1）的上調可以促進(jìn)Treg細胞和TAMs的選擇性經(jīng)內皮滲入和存活。
總的來(lái)說(shuō)，腫瘤血管系統高度異常，可以通過(guò)多種機制抑制效應T細胞進(jìn)入腫瘤，并促進(jìn)Treg細胞等免疫抑制細胞的腫瘤滲入。
五、靶向腫瘤相關(guān)血管正?；牟呗?/strong>
TAV正?；?001年首次提出的一個(gè)概念，通過(guò)特定干預，修剪不成熟的血管，加固成熟的血管，恢復其結構完整性、血流、灌注和通透性，同時(shí)降低滲漏性。從而可以達到改善藥物遞送，增強效應T細胞的遷移與功能，以及促進(jìn)免疫細胞浸潤的目的。
靶向VEGFA-VEGFR2信號通路
通過(guò)靶向VEGFA-VEGFR2軸實(shí)現的TAV正?；梢燥@著(zhù)增強基于T細胞的免疫療法的抗腫瘤療效。例如，一項早期臨床研究表明，腺癌患者單次輸注貝伐單抗可使TAV結構和功能正?；?。同樣，低劑量抗VEGFR2抗體（DC101）可以使TAV正?；?，并促進(jìn)小鼠腫瘤內T細胞浸潤和M1巨噬細胞極化，用DC101抗體治療乳腺癌小鼠模型減弱了MDSC對T細胞的抑制，減少了腫瘤內Treg細胞，并抑制了腫瘤生長(cháng)。同樣，樂(lè )伐替尼是一種廣泛用于黑色素瘤的多酪氨酸激酶抑制劑，可以有效抑制VEGFR1-VEGFR3，與PD1阻斷劑聯(lián)合使用已被證明可以使TAV正?；?，重編程巨噬細胞并減少腫瘤中的MDSC。
靶向ANG2-TIE2通路
ANG2-TIE2通路也可以作為靶點(diǎn)，使TAV正?；⒃鰪娍鼓[瘤免疫。在缺氧、炎癥或腫瘤微環(huán)境中，Ang2表達上調，競爭性抑制Ang1與Tie2結合，阻斷Tie2磷酸化，導致血管內皮細胞連接破壞、周細胞脫落，血管通透性增加。阻斷ANG2，可以促進(jìn)血管正?；?，同時(shí)也會(huì )促進(jìn)腫瘤內CD8+T細胞浸潤和對抗PD1治療的敏感性。
靶向TGF-β阻斷
TGFβ是一種多效性細胞因子，在腫瘤中大量存在，由于其促血管生成活性、抑制T細胞增殖和效應功能以及激活Treg細胞和M2巨噬細胞的能力，與侵襲性增加、疾病進(jìn)展和預后較差相關(guān)。阻斷TGF-β信號傳導已被證明可以增加腫瘤中的效應T細胞，恢復對ICI的敏感性，并使TAV正?；?，包括通過(guò)減少缺氧和血管生成介質(zhì)（如VEGFA）的產(chǎn)生來(lái)增加血管灌注。
將TGF-β阻斷劑與其他血管正?；幬锝Y合使用顯示出有希望的臨床前結果。例如，TGFβ和VEGF的雙重抑制導致腫瘤內皮重塑，血管密度降低，對抗PD-1的敏感性增強，腫瘤抑制作用增強。這些研究表明，免疫療法結合阻斷VEGF和TGF-β值得進(jìn)一步評估。
其它靶向通路
使用ETBR拮抗劑阻斷內皮素1-ETBR軸已被證明可以通過(guò)恢復ICAM1聚集來(lái)增強T細胞與TEC的粘附。這促進(jìn)了T細胞滲入，從而提高了基于疫苗和過(guò)繼性T細胞轉移的抗腫瘤療效。同樣，在攜帶膠質(zhì)瘤的小鼠中抑制PAK4信號傳導可以挽救內皮粘附分子的表達，并增強CAR -T細胞的浸潤和活性。最后，通過(guò)抑制VEGF和PGE2，可以實(shí)現效應T細胞對Treg細胞的增強腫瘤浸潤，以增強腫瘤控制。
靶向T細胞活化
TAV的正?；梢源龠M(jìn)保護性免疫，反過(guò)來(lái)，有效激活抗腫瘤效應細胞也可以調節TEC并抑制腫瘤血管生成。事實(shí)上，免疫效應細胞釋放的重要介質(zhì)，包括TNF、IFN-γ和干擾素誘導的趨化因子CXCL9、CXCL10和CXCL11，具有直接的血管抑制作用。
例如，在臨床上，用貝伐單抗和依普利單抗（CTLA4）治療的黑色素瘤患者通過(guò)上調趨化因子（CXCL10）和內皮粘附分子（ICAM-1、VCAM-1和E-選擇素）表現出增強的T細胞浸潤。此外，durvalumab（抗PD-L1）和貝伐單抗的組合對轉移性乳腺癌癥患者表現出血管正?；卣?，T細胞效應和記憶基因特征增加，Treg細胞數減少。
靶向炎癥介質(zhì)
cGAS-STING通路可以被細胞內DNA激活，進(jìn)而誘導I型IFN反應程序，最終激活先天免疫。重要的是，I型干擾素具有強大的抗血管生成作用。STING激動(dòng)劑可增強血管系統正?；虻谋磉_，包括編碼PDGFRβ、促血管生成素1、鈣粘蛋白5、ICAM-1、VCAM-1和L-選擇素。這些變化減少了缺氧，增加了腫瘤血管周細胞的覆蓋率，并維持了TEC基底膜的完整性。其它促進(jìn)腫瘤血管正?；拇傺捉橘|(zhì)還包括TNF。
放療和化療
輻射是一種有效的免疫調節劑，即使在低劑量下也能將冷腫瘤轉化為熱腫瘤。輻射會(huì )導致DNA損傷并觸發(fā)DNA感應-IFN通路，從而實(shí)現免疫治療。此外，局部照射可引發(fā)血管重塑、VCAM-1上調和腫瘤內T細胞浸潤。還有報道稱(chēng)，局部照射可增強嗜酸性粒細胞向腫瘤的運輸，這對CTL浸潤和活性至關(guān)重要。
節律化療（頻繁的低劑量給藥）也可以將TME從抑制性轉化為免疫刺激性，并誘導血管正?；?。節律化療對TAV的抗血管生成作用已被證明是由TSP1（由基質(zhì)細胞和癌細胞產(chǎn)生）水平升高介導的，TSP1誘導循環(huán)內皮祖細胞凋亡并改善腫瘤灌注和充氧。增強的氧氣供應可以進(jìn)一步增強抗腫瘤免疫。
溶瘤病毒
溶瘤病毒可以特異性感染腫瘤細胞并引發(fā)免疫活性，因其調節腫瘤內皮和促進(jìn)腫瘤內T細胞浸潤的能力而越來(lái)越受到認可。例如，在受感染的腫瘤細胞中，溶瘤病毒對HIF通路的破壞可以減少缺氧時(shí)VEGFA的產(chǎn)生，從而減少血管灌注并增強T細胞活化。重要的是，用編碼各種抗血管生成劑的治療基因武裝溶瘤病毒可以進(jìn)一步增強腫瘤控制。
靶向內皮細胞代謝
TEC主要使用糖酵解產(chǎn)生ATP，這是運動(dòng)和增殖等功能所必需的，因此上調了糖酵解激活劑，包括6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-磷酸酶3（PFKFB3）和甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）。研究表明，PFKFB3的抑制會(huì )將TEC糖酵解法水平降低到靜止內皮細胞的水平，通過(guò)周細胞活化促進(jìn)TAV正?；?，增強血管灌注和藥物輸送，并通過(guò)減弱NF-κB信號傳導和低氧減少轉移。
靶向TEC的CAR-T細胞
臨床前研究探索了針對各種TEC抗原的CAR T細胞，包括VEGFR1、VEGFR2、αvβ3-整合素、內皮抑素和EIIIB（纖維連接蛋白的剪接變體）。靶向TAV的優(yōu)點(diǎn)包括TEC抗原比腫瘤細胞表達的抗原具有更高的遺傳穩定性，TEC抗原可接近循環(huán)CAR-T細胞，以及在多種腫瘤類(lèi)型中共享表達。據報道，用抗VEGFR2 CAR T細胞治療通過(guò)誘導內皮粘附分子（VCAM-1和E-選擇素）以及淋巴細胞和中性粒細胞趨化因子（CXCL8）的表達來(lái)促進(jìn)腫瘤血管正?；?，并且該治療還可以減少小鼠模型中各種類(lèi)型血管化腫瘤的生長(cháng)。然而，在癌癥患者中用抗VEGFR2 CAR-T細胞治療的早期臨床試驗（NCT01218867）沒(méi)有產(chǎn)生客觀(guān)響應。
結語(yǔ)
功能失調的TAV深刻影響T細胞的運輸、功能和存活，它會(huì )產(chǎn)生缺氧、免疫抑制和促進(jìn)腫瘤的微環(huán)境。TAV正?；窃鰪奣細胞歸巢到腫瘤中的基礎。以血管優(yōu)化為標準的抗血管生成治療已逐漸成為一種流行的抗腫瘤策略。但一些不可忽視的問(wèn)題仍有待解決，如治療效果不足、耐藥性等。這些限制激勵著(zhù)研究人員開(kāi)發(fā)新的血管生成抑制劑，探索更多靶點(diǎn)的藥物以及可靠的生物標志物。相信隨著(zhù)對腫瘤血管生成、腫瘤微環(huán)境和耐藥性的深入了解，這些問(wèn)題可能在不久的將來(lái)得到解決。作為一種新興的策略，抗血管生成治療將為癌癥患者和抗腫瘤治療帶來(lái)更多的臨床益處。
參考資料：
1. Tumour-associated vasculature in T cell homing and immunity: opportunities for cancer therapy. Nat Rev Immunol.2025 Jun 27.
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