憑借替爾泊肽的后來(lái)居上，禮來(lái)成為全球最有可能市值突破萬(wàn)億美元的藥企。

       禮來(lái)在GLP-1的布局可謂獨具匠心，當眾多藥企還在GLP-1減肥賽道上激烈內卷時(shí)，禮來(lái)卻另辟蹊徑，將目光投向了減肥與增肌協(xié)同發(fā)展的方向。這背后的原因，與GLP-1類(lèi)藥物在減重過(guò)程中暴露出的一個(gè)關(guān)鍵缺陷密切相關(guān)——顯著(zhù)的肌肉流失效應。

       臨床實(shí)驗顯示，使用司美格魯肽治療68周后，患者平均減少8.36kg脂肪的同時(shí)，也伴隨著(zhù)5.26kg瘦體重（除去脂肪后身體的總重量）的下降，肌肉流失比例高達25%-40%。在替爾泊肽的臨床試驗中也觀(guān)察到類(lèi)似的結果，脂肪減少33.9%的同時(shí)，瘦體重下降了10.9%。

       減脂時(shí)伴隨的肌肉下降，不僅影響身體成分構成，更可能導致免疫力下降、代謝紊亂、骨折風(fēng)險增加等健康隱患，對老年肥胖患者尤為危險。面對這一挑戰，禮來(lái)重拳出擊，采取了雙管齊下的戰略布局。

       2023年7月，禮來(lái)以19.25億美元收購Versanis公司，獲得了其核心資產(chǎn)Bimagrumab（ActRIIA/B單抗）。ActRⅡ通路的抑制可以抑制肌肉萎縮，阻斷脂肪積累，幫助肥胖患者在減肥的同時(shí)改善身體成分和代謝。激活素Ⅱ型受體（ActRⅡ）是轉化生長(cháng)因子β（TGF-β）受體家族的成員，是包括活化素A(Activin A)和活化素B(Activin B)及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8(myostatin，肌肉生長(cháng)抑制素)、GDF11和Nodal在內的其他TGF-β家族成員的II型受體。

       ActRⅡ存在于脂肪和肌肉細胞中，在脂肪細胞中，激活素通過(guò)ActRⅡ進(jìn)行脂質(zhì)存儲，阻斷該信號通路可促進(jìn)脂肪代謝；在肌肉細胞中，ActRⅡ受體傳導的信號通路能夠抑制肌肉生長(cháng)并導致其萎縮，阻斷骨骼肌中的激活素信號可以抑制這種萎縮，并可以促進(jìn)肌肉質(zhì)量的增加。

圖：ActRII通路作用機制，來(lái)源：天風(fēng)證券

       很快，Bimagrumab就為禮來(lái)帶來(lái)了巨大的驚喜。在2025年6月美國糖尿病協(xié)會(huì )(ADA)會(huì )議上，Bimagrumab的BELIEVE 2b期臨床試驗數據公布，引起業(yè)界震動(dòng)：Bimagrumab單藥治療72周，患者體重減輕10.8%，脂肪減少100%，瘦體重增加2.5%；Bimagrumab聯(lián)合司美格魯肽治療組，72周體重下降22.1%，其中92.9%來(lái)自脂肪減少，肌肉僅損失2.9%。

       這一數據對ActRII通路具有雙重意義：一是成藥性得到驗證；二是超級商業(yè)價(jià)值得到驗證，與GLP-1聯(lián)用既可達到頂級的肌肉保護作用，又能達到頂級的減重效果。

       然而，禮來(lái)并未滿(mǎn)足于單一產(chǎn)品布局，而是通過(guò)與來(lái)凱醫藥合作開(kāi)發(fā)LAE102（抗ActRIIA單抗），為ActRII靶點(diǎn)上了“雙保險”。2024年11月，禮來(lái)與來(lái)凱醫藥簽署了臨床合作協(xié)議，禮來(lái)將負責在美國執行LAE102的一項I期臨床試驗并承擔相關(guān)費用，而來(lái)凱醫藥保留了LAE102的全球權益。

圖：全球ActRII通路減重藥物研究一覽，來(lái)源：東吳證券

       禮來(lái)同時(shí)推進(jìn)自家雙靶點(diǎn)和來(lái)凱醫藥的單靶點(diǎn)藥物，頗像一場(chǎng)“內部賽馬”。如果后續的臨床試驗證明單靶點(diǎn)藥物有效且副作用更小，禮來(lái)可以收購或深度合作；如果雙靶點(diǎn)更好，禮來(lái)也驗證了單靶點(diǎn)藥物的缺陷，明確了后續的研發(fā)方向。

       這種“撒網(wǎng)式”布局，顯示出禮來(lái)對于“減脂增肌”的重視。同時(shí)，禮來(lái)的躬身入局，也讓業(yè)界對于A(yíng)ctRII靶點(diǎn)充滿(mǎn)期待。

       當禮來(lái)在“減肥增肌”賽道高歌猛進(jìn)時(shí)，諾和諾德作為GLP-1市場(chǎng)的另一個(gè)領(lǐng)導者，正通過(guò)雙軌戰略鞏固其霸主地位：一方面加速開(kāi)發(fā)司美格魯肽的迭代產(chǎn)品，另一方面全力推進(jìn)口服制劑布局。這一戰略的核心在于解決當前GLP-1療法的兩大痛點(diǎn)：療效瓶頸和給藥便捷性。

       在眾多迭代產(chǎn)品中，諾和諾德構建了一個(gè)短-中-長(cháng)的產(chǎn)品梯隊?？诜苿㏑ybelsus已推向市場(chǎng)，CagriSema的臨床III期進(jìn)展順利，Amycretin負責提供未來(lái)的想象力。

       短期重磅產(chǎn)品Rybelsus是截至目前全球唯一獲批的口服GLP-1藥物，采用SNAC吸收增強技術(shù)，通過(guò)暫時(shí)提升胃內pH值減少多肽降解，形成疏水性離子對改善透膜能力。2019年至2024年其銷(xiāo)售額由0.07億美元增長(cháng)至33.83億美元，復合增長(cháng)率高達239.5%。

       2025年新年伊始，諾和諾德便宣布全球首個(gè)口服司美格魯肽（諾和忻）在中國全面上市。諾和忻在全球進(jìn)行了12項PIONEER系列III期臨床研究，其中中國2型糖尿病患者使用諾和忻治療后，糖化血紅蛋白（HbA1c）最高降幅為1.6%，達標率最高可達92.3%，血壓最低降低可達4mmHg，空腹血脂顯著(zhù)改善。

       根據輝瑞預測，2030年GLP-1市場(chǎng)的規模將達到約900億美元，口服產(chǎn)品預計到2030年將占據GLP-1市場(chǎng)約30%的份額，主要原因是患者對口服制劑的偏好較高。

圖：Rybelsus銷(xiāo)售額一覽，來(lái)源：錦緞研究院

       CagriSema則是諾和諾德最 具潛力的司美格魯肽迭代產(chǎn)品，由司美格魯肽與Cagrilintide（長(cháng)效胰淀素類(lèi)似物）組成的周制劑聯(lián)合注射療法。從機制上看，這對組合實(shí)現了完美互補：司美格魯肽通過(guò)中樞抑制食欲、延緩胃排空、調節胰島功能實(shí)現減重控糖；而Cagrilintide則模擬人體天然胰淀素功能，同樣具有延遲胃排空、調控食欲的作用，兩者協(xié)同可實(shí)現“1+1>2”的效果。

       在今年的 ADA年會(huì )上，諾和諾德公布了CagriSema的兩項關(guān)鍵III期臨床研究REDEFINE-1與REDEFINE-2完整研究結果。在REDEFINE-1研究中（非糖尿病超重或肥胖人群），CagriSema在68周治療后實(shí)現了平均體重減少20.4%，顯著(zhù)優(yōu)于司美格魯肽/Cagrilintide單藥；而在REDEFINE-2中（合并2型糖尿病患者），CagriSema組的平均體重下降達到13.7%，同時(shí)伴有優(yōu)異的糖化血紅蛋白（HbA1c）控制。

       值得注意的是，在堅持完成治療的患者中，CagriSema組體重降幅高達22.7%，已接近禮來(lái)替爾泊肽的最高療效數據。這一結果使CagriSema成為首個(gè)在III期臨床試驗中實(shí)現超過(guò)20%減重效果的雙靶點(diǎn)代謝藥物組合，被業(yè)界視為GLP-1發(fā)展的關(guān)鍵里程碑。

       長(cháng)期來(lái)看，Amycretin則是諾和諾德的未來(lái)之星。

       這是一款正在研發(fā)的一種口服GLP-1/胰淀素雙受體激動(dòng)劑，根據已發(fā)表的每日一次口服Amycretin的I期臨床試驗數據顯示，在接受每日一次最高50 mg和每日兩次最高50 mg治療12周后，受試者的平均體重降幅分別為10.4%與13.1%，而安慰劑組為1.2%；在接受Amycretin治療的兩組受試者中，12周內均未觀(guān)察到明顯的體重下降停止。該藥每日一次口服的便捷性，有望成為對抗禮來(lái)口服Orforglipron的關(guān)鍵武器。

       諾和諾德的短-中-長(cháng)戰略布局體現了其“自我迭代”的核心思路，那就是在司美格魯肽專(zhuān)利到期前，通過(guò)劑型創(chuàng )新（口服）和機制升級（雙靶點(diǎn)）構建多層次產(chǎn)品矩陣，覆蓋不同患者需求和支付能力層次，繼續鞏固其在GLP-1領(lǐng)域的“霸主”地位。

       禮來(lái)與諾和諾德兩大巨頭，幾乎吃了GLP-1藥物的所有紅利。但隨著(zhù)GLP-1單靶點(diǎn)藥物在減重療效上逼近生理極限，減重藥物研發(fā)即將進(jìn)入更加殘酷的“下半場(chǎng)”。

       這一階段的競爭已經(jīng)脫離單純療效的比拼，逐漸進(jìn)入差異化競爭維度。輝瑞、安進(jìn)等沒(méi)吃到GLP-1紅利的MNC巨頭及Biotech紛紛加入戰局，試圖在千億美元市場(chǎng)中分得一杯羹。

       首先是在減重領(lǐng)域布局深厚的安進(jìn)，其主要資產(chǎn)AMG 133頗具特色。與替爾泊肽一樣，AMG133也是GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)藥物。不過(guò)，二者在作用機制上存在差異，替爾泊肽為GLP-1/GIP雙重激動(dòng)劑，而AMG133激活GLP-1R的同時(shí)抑制GCGR。這一差異化設計與GIPR在減重中的作用尚未明確有關(guān)。2025年3月，安進(jìn)宣布啟動(dòng)了AMG133的兩項III期臨床試驗（MARITIME-1和MARITIME-2），標志著(zhù)AMG 133正式進(jìn)入III期開(kāi)發(fā)階段。

       另一方面，羅氏于2025年3月以最高總金額53億美元重金買(mǎi)下Zealand管線(xiàn)，押注曾被忽視的Amylin通路。Amylin也是一個(gè)多肽，類(lèi)似GLP-1和GIP，不同的是它主要由胰島分泌。在動(dòng)物實(shí)驗和人體的I、II期實(shí)驗中展現出了保存肌肉的潛力，并且自身也能達到相當強的減肥效果，單藥可以跟司美格魯肽取得幾乎一樣的減重效果，正逐漸受到重視。此外，羅氏于2023年12月豪擲30億美元收購的Carmot Therapeutics擁有三個(gè)GLP-1管線(xiàn)，包括一款口服藥CT-996。

       口服小分子GLP-1“戰場(chǎng)”的廝殺程度則越來(lái)越激烈。

       禮來(lái)的Orforglipron帶頭沖鋒，阿斯利康則是看中了中國B(niǎo)iotech誠益生物的一款口服小分子GLP-1激動(dòng)劑，于2023年11月以1.85億美元的首付款，最高18.25億美元里程碑付款以及特許權使用費獲得獨家權益。

       國內的分戰場(chǎng)更是一片火海，已有至少12家藥企的口服GLP-1進(jìn)入臨床階段。除了包括恒瑞醫藥、翰森制藥、華東醫藥的大藥企之外，還有如碩迪生物、先為達生物、聞泰醫藥、德睿智藥等在內的Biotech奮起直追。

圖：全球GLP-1口服制劑研發(fā)進(jìn)展，來(lái)源：平安證券

       如果從全球市場(chǎng)格局來(lái)看，減重藥物下半場(chǎng)的競爭已超越傳統制藥范疇，形成多維度競爭格局。

       首先，在市場(chǎng)競爭方面，跨國藥企（諾和諾德、禮來(lái)）主導歐美成熟市場(chǎng)，中國藥企（華東醫藥、恒瑞醫藥）則聚焦口服制劑和生物類(lèi)似藥，通過(guò)價(jià)格優(yōu)勢搶占亞太市場(chǎng)。

       在療效和可及性維度方面，研發(fā)方向已從單純追求體重降低轉向“減重質(zhì)量”提升，如禮來(lái)主攻“減重增肌”?？杉靶跃S度中，口服制劑和超長(cháng)效制劑正逐漸登上舞臺，也將最終占領(lǐng)舞臺，中國藥企憑借超50%的在研口服和長(cháng)效GLP-1項目，有望在這兩個(gè)賽道實(shí)現彎道超車(chē)。

       在適應癥維度方面，減重雖然是重要適應癥，但GLP-1在心血管保護、慢性腎病、非酒精性脂肪肝、阿爾茨海默病等也有著(zhù)令人驚喜的效果，這類(lèi)慢性疾病的市場(chǎng)空間非減重市場(chǎng)規模所能比擬的。

       總結來(lái)看，GLP-1下半場(chǎng)的競爭，呈現出三大特征：多靶點(diǎn)協(xié)同、給藥方式革新和適應癥拓展。競爭焦點(diǎn)也不再僅僅局限于減重效果，還涵蓋了藥物的安全性、耐受性、給藥便捷性以及對肌肉流失的控制等多個(gè)維度。隨著(zhù)差異化臨床的推進(jìn)，各藥企試圖在這片充滿(mǎn)機遇與挑戰的市場(chǎng)中搶占一席之地，研發(fā)形勢愈發(fā)的精彩紛呈。