引言

       傳統腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐依賴(lài)于群體平均受益，通常來(lái)自未經(jīng)選擇的患者的隨機臨床試驗，幾十年來(lái)一直是藥物批準的基石。習慣上，治療決定基于腫瘤起源器官。然而，隨著(zhù)腫瘤基因組學(xué)研究的不斷深入，已經(jīng)證明了一個(gè)具有挑戰性的現實(shí)：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤，特別是轉移性腫瘤，是異常復雜的。由于這種顯著(zhù)的腫瘤異質(zhì)性，腫瘤的最佳治療需要針對個(gè)體進(jìn)行定制。

       因此，下一代的臨床試驗設計需要以患者為中心，即基于腫瘤生物標志物匹配患者的治療藥物；而不是以藥物為中心，即針對特定臨床試驗匹配患者。傳統的隨機、以藥物為中心的臨床試驗很重要，因為它們減弱了混雜因素的影響；然而，它們也很麻煩，成本高昂，需要大量患者證明其臨床益處。與未使用生物標志物選擇患者的臨床試驗相比，基于生物標志物的臨床試驗與改善的響應率、無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）和總生存率（OS）相關(guān)。

       多種新的臨床試驗設計，包括籃式和傘式試驗、平臺試驗和N/1患者中心研究，開(kāi)始取代標準的I、II和III期方案，加速了藥物的評估和批準。此外，真實(shí)世界數據、數字應用程序和人工智能的利用，可能進(jìn)一步加速這個(gè)進(jìn)程?？偟膩?lái)說(shuō)，臨床試驗目前的發(fā)展趨勢，已經(jīng)從以腫瘤類(lèi)型為中心轉向基因導向和組織學(xué)不可知的試驗，以及基于個(gè)體生物標志物的創(chuàng )新自適應設計和個(gè)性化的組合治療策略。

       一、傳統的臨床實(shí)驗設計

       傳統的I期癌癥臨床試驗在相對較少的患者中評估研究藥物的安全性和活性。第二階段研究檢查療效（無(wú)隨機化）和毒性。III期隨機對照試驗比較了研究和標準治療的結果。第四階段試驗，也被稱(chēng)為上市后監測試驗，在監管部門(mén)批準后評估藥物的安全性和有效性。研究藥物從I期到III期臨床試驗需要花費極高的成本，從數百萬(wàn)美元到數十億美元。然而，從開(kāi)始第一階段試驗到獲得FDA上市批準的時(shí)間近年來(lái)有所減少。2016年，據報道，這一時(shí)間跨度約為12年，但根據最近FDA的批準，這一時(shí)間可能短至5年。此外，雖然藥物傳統上是在三期隨機對照試驗后由FDA批準，但近年來(lái)，FDA批準藥物的時(shí)間變短，包括在具有顯著(zhù)反應率的情況下，僅在I期試驗后就批準上市。

       腫瘤隨機臨床試驗的成功率約為38%。批準的金標準試驗是盲法隨機研究，因為它最大限度地減少了偏差。然而，隨機試驗有其自身的局限性。例如，隨機試驗中的對照組通常是次優(yōu)的，有時(shí)由有效性很低的可用治療組成。例如，PD-1/PD-L1抑制劑在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中顯示出顯著(zhù)的臨床益處，但在一些試驗中，這是因為與安慰劑相比進(jìn)行的評估。此外，一些評估晚期NSCLC患者二線(xiàn)治療藥物的臨床試驗僅使用了具有適度臨床效益的化療藥物，例如多西他賽（NCT04427072）。最后，由于患者的基線(xiàn)特征、共病、獨特的腫瘤分子譜和微環(huán)境的巨大變異性，即使精心計劃的試驗也無(wú)法解釋隨機組之間的所有差異。因此，在藥物開(kāi)發(fā)中人們采用了創(chuàng )新的試驗設計，這些設計可能效率更高，并解決以上的問(wèn)題。

       二、第一代精準臨床實(shí)驗

       新設計包括多種類(lèi)型的研究，主要包括籃式、傘式和平臺設計，以及其它的特殊設計。

       最近的數據表明，新一代的臨床試驗數量正在迅速增加。

       籃子試驗

       籃子試驗是評估針對常見(jiàn)泛癌基因缺陷藥物的組織不可知試驗。超過(guò)30種藥物正在籃子試驗中進(jìn)行評估。使用籃子試驗的成功例子包括用于錯配修復缺陷/高微衛星不穩定性（dMMR/MSI-H）腫瘤的pembrolizumab、用于含有NTRK融合腫瘤的entrectinib和larotrectinib，以及用于高腫瘤突變負荷（TMB-H）的pembrolizumab。

       Pembrolizumab是第一個(gè)獲得FDA批準的腫瘤不可知藥物，該批準基于五項單臂試驗的結果（KEYNOTE-016，KEYNOTE-164，Keynon-012，KEYNOTE-028，KEYNOTE-158）。15種不同MSI-H/dMMR腫瘤類(lèi)型的患者接受了Pembrollizumab治療?？陀^(guān)應答率（ORR）為39.6%，78%的應答者響應持續時(shí)間≥6個(gè)月。FDA對NTRK抑制劑larotrectinib的批準基于三項單臂臨床試驗（LOXO-TRK-14001、SCOUT和NAVIGAGE）。在三項試驗的55名患者（17種腫瘤類(lèi)型）中，ORR為75%。

       這些試驗招募了經(jīng)過(guò)大量治療的不同腫瘤類(lèi)型患者，或標準治療已用盡的患者。此外，參與這些試驗的選定患者患有侵襲性癌癥，治療選擇有限。在此類(lèi)患者中，預期后期的抗癌治療會(huì )產(chǎn)生較低的應答率，但在上述試驗中靶向治療的應答率明顯高于標準治療的預期。

       跨腫瘤類(lèi)型的基因組生物標志物的意義在于：對于許多腫瘤類(lèi)型不會(huì )單獨研究的患者，可用于選擇主動(dòng)免疫治療或基因導向治療的實(shí)施。此外，籃子試驗的局限性包括定義腫瘤驅動(dòng)因素改變及其相互作用的分子復雜性，導致對靶向治療的耐藥性以及缺乏比較，一個(gè)特別的挑戰是不同腫瘤類(lèi)型中某些分子改變的罕見(jiàn)性。

       傘式試驗

       傘形試驗評估了單一組織不同基因組/生物標志物亞組的多種治療方法。該設計的一個(gè)顯著(zhù)優(yōu)點(diǎn)是同時(shí)評估多種不同治療方案對特定腫瘤類(lèi)型的療效，從而解決患者間的異質(zhì)性。傘式設計要求準確選擇驅動(dòng)因素和匹配的藥物。因此，開(kāi)發(fā)具有高有效性和靈敏度的多重分析對于準確識別每個(gè)治療組的患者至關(guān)重要。

       成功進(jìn)行的傘式試驗包括肺癌患者的Lung-MAP和ALCHEMIST試驗，以及乳腺癌患者的I-SPY-2和plasmaMATCH試驗。Lung-MAP試驗旨在通過(guò)使用200種基因分子譜分析將患者與多個(gè)試驗子研究相匹配來(lái)提高入組效率，根據藥物性能添加或刪除藥物。在未接受免疫治療的晚期非小細胞肺癌患者中，將ipilimumab聯(lián)合nivolumab與改善的PFS或OS無(wú)關(guān)。durvalumab和tremelimumab的聯(lián)合治療在先前已進(jìn)行免疫治療的晚期NSCLC患者中具有最小活性（ORR，7%）。

       I-SPY-2的結果導致藥物開(kāi)發(fā)加速，從1期研究無(wú)縫過(guò)渡到3期研究。此外，PlasmaMATCH研究表明，血源循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）分析可以有效地選擇晚期乳腺癌患者進(jìn)行突變導向治療。

       傘式試驗的局限性包括在罕見(jiàn)疾病中特別困難，因為分子亞群可能非常小，因此患者招募有限，試驗可能需要很長(cháng)時(shí)間才能完成。此外，具有多個(gè)分子改變的患者可能有資格接受多個(gè)臂的治療。最后，多重生物標志物分析的開(kāi)發(fā)和驗證比單一生物標志物更復雜。

       平臺試驗

       當在單一方案中評估多個(gè)假設時(shí)，主方案被視為平臺試驗，可以以較低的成本產(chǎn)生更快的結果。平臺試驗的設計可能高度可變，例如某些試驗結合了貝葉斯算法，該算法允許適應性決策，如在試驗運行時(shí)擴展或刪除研究臂。其對終點(diǎn)的評估是連續的，隨著(zhù)每個(gè)患者的加入，數據被重新分析。

       平臺試驗的缺點(diǎn)包括難以實(shí)施復雜的設計以及行政和后勤的復雜性。在大量患者中測試多個(gè)假設的選定試驗中，研究完成可能需要長(cháng)期隨訪(fǎng)評估，有時(shí)會(huì )增加研究成本，盡管這些研究通常仍允許有效的藥物開(kāi)發(fā)。統計分析的復雜性一直是一個(gè)重大挑戰，特別是在極端異質(zhì)患者群體的情況下。

       2007年開(kāi)始的IMPACT1試驗是第一個(gè)跨腫瘤類(lèi)型的精準腫瘤學(xué)基因組驅動(dòng)的平臺試驗。IMPACT1證明，在臨床試驗中，難治性癌癥患者可以成功地匹配到合適的靶向治療，與相同試驗中登記的未匹配患者相比，結果有所改善，具有更高的ORR（匹配16.4% vs 非匹配5.4%，p<0.0001），更長(cháng)的PFS（4.0月對2.8月，p<0.0001），以及更高的10年OS率（6%對1%，p<0.001）。繼IMPACT1研究之后，IMPACT2試驗于2014年啟動(dòng)。IMPACT2是一項隨機臨床試驗，評估了腫瘤分子譜在晚期癌癥患者中選擇靶向治療的應用（NCT02152254）。在IMPACT2試驗中，與IMPACT1和其他精確腫瘤平臺試驗相比，患者被隨機分配接受基于腫瘤基因組改變分析選擇的治療。

       其它平臺試驗還包括TAPUR、NCI-MATCH、DART和STAMPEDE等。目前已報告了TAPUR、NCI-MATCH和STAMPEDE試驗的選定治療組的結果，但其它多個(gè)治療組仍在評估中。這些平臺試驗的最終目標是作為單一方案的一部分，平行有效地評估多個(gè)治療組，從而降低成本，及時(shí)獲得療效和毒性數據。

       Octupus試驗

       Octupus試驗是一個(gè)完整的I/II期試驗，評估多種藥物與主干藥物的組合。例如QUIST-3.055研究，是一項IIb期對先前接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者的聯(lián)合免疫療法研究，評估N-803與PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不同組合的多因素研究。

       QUILT-3.055研究的初步結果表明，IL-15受體激動(dòng)劑N-803與各種檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，對先前在免疫治療中進(jìn)展的不同腫瘤類(lèi)型患者具有很好的療效。該研究設計能夠同時(shí)研究不同的治療組，從而可能識別出一種以上的有效藥物組合。

       自適應設計

       自適應設計使研究的動(dòng)態(tài)發(fā)展成為可能，通過(guò)早期丟棄無(wú)效的試驗臂，增加患者隨機分組以獲得更有效的治療，同時(shí)根據實(shí)時(shí)臨床結果改進(jìn)生物標志物選擇。因此，與傳統的隨機試驗相比，這些試驗需要更少的參與者和更短的隨訪(fǎng)時(shí)間。添加新臂同時(shí)去除效果不佳的試驗臂是一個(gè)顯著(zhù)優(yōu)勢。然而，早期去除治療組可能存在局限性，包括缺乏關(guān)于安全性或其他次要結果的令人信服的數據。后勤復雜性和對及時(shí)、高質(zhì)量、密集的統計監測的需求是適應性試驗中經(jīng)常遇到的挑戰。最后，不斷需要調整設計可能會(huì )使結果難以解釋。

       近年來(lái)，自適應設計越來(lái)越多地應用于臨床試驗。適應性試驗的一個(gè)例子是I-SPY-2試驗，這是一項多中心、II期、隨機臨床試驗。該試驗包括多個(gè)治療組，與單獨標準治療相比，同時(shí)評估標準新輔助化療聯(lián)合創(chuàng )新藥物的療效。未被發(fā)現有效的治療組從研究中退出，而其他顯示出臨床益處的治療組正在推進(jìn)。I-SPY-2是第一批評估在乳腺癌新輔助化療中添加免疫治療的試驗之一。與單獨的標準治療相比，在治療三陰性乳腺癌患者時(shí)添加Pembrolizumab導致病理完全應答率增加3倍（60%對22%）。這項試驗特別重要，因為它為患者在病程早期提供了新的治療方法。

       無(wú)縫設計

       伸縮式臨床試驗無(wú)縫地從I期過(guò)渡到II期和/或III期臨床試驗，從而將所有階段合并到單個(gè)試驗中。這種設計可以縮短藥物開(kāi)發(fā)的時(shí)間，并顯著(zhù)降低管理成本。無(wú)縫策略的其他優(yōu)勢包括：只選擇有前景的藥物用于后期試驗階段，同時(shí)放棄早期失敗的藥物；評估與其他治療藥物的組合；并在下一個(gè)試驗階段關(guān)注應答亞群。

       除了復雜的設計，在使用無(wú)縫設計進(jìn)行試驗時(shí)還面臨其它挑戰。例如，在完成研究所需的較長(cháng)時(shí)間內，情況可能會(huì )發(fā)生變化，實(shí)驗藥物可能會(huì )獲得監管批準，而難以解釋結果。重要的是，將第一階段的數據納入第二階段和第三階段，特別是在反應和毒性方面，具有挑戰性，因為試驗是在第一階段和第二階段發(fā)生之前設計的。

       GBM AGILE是一項多臂、無(wú)縫、II/III期平臺試驗。該試驗包括兩個(gè)階段；第一階段是貝葉斯自適應隨機篩選階段，根據與普通對照相比對OS的影響確定有效治療。該階段還評估臨床指征和生物標志物狀態(tài)，以確定治療最有希望的人群。第二階段使用固定隨機化來(lái)確認第一階段的結果。GBM AGILE試驗的意義在于識別生物標志物，預測在這種難治療患者群體中使用的創(chuàng )新藥物的益處。重要的是，本試驗采用無(wú)縫設計，以便及時(shí)確認所選治療的臨床益處，并為預后不良的患者提供額外的治療選擇。該研究結果正在等待中。

       三、下一代精準臨床試驗

       N-of-1試驗

       在精準醫學(xué)的背景下，N-of-1試驗是以患者為中心的試驗，評估定制/個(gè)體化治療組合。結果通常與歷史或現實(shí)世界的結果數據進(jìn)行比較。當評估匹配程度時(shí)，評估的是用于將患者與藥物匹配的算法策略，而不是藥物方案本身，因為后者因患者而異。N-of-1研究側重于通過(guò)個(gè)性化組合解決分子復雜和異質(zhì)性癌癥，優(yōu)化治療選擇。I-PREDICT是第一個(gè)前瞻性試驗，該試驗評估了不同難治性腫瘤類(lèi)型患者的個(gè)體化治療，最近評估了轉移性致命癌癥患者的治療。多學(xué)科分子腫瘤委員會(huì )定制多種藥物組合，通過(guò)腫瘤基因組分析、ctDNA分析、PD-L1表達、激素狀態(tài)以及TMB和MSI狀態(tài)評估，每個(gè)患者使用評分系統計算"匹配分數"。較高的"匹配分數"與較高的疾病控制、PFS和OS率相關(guān)。正在進(jìn)行的N-of-1試驗正在評估不同腫瘤類(lèi)型患者的新組合。此外，另一項WINTHER試驗是另一項N-of-1試驗，是第一項將患者引導到基于基因組學(xué)或轉錄組學(xué)的個(gè)性化治療組合的精準醫學(xué)研究。

       家庭試驗

       為了擴展遠程醫療技術(shù)，現在出現了一種創(chuàng )新的無(wú)站點(diǎn)臨床試驗設計。一些公司正在對癌癥患者和其他疾病患者進(jìn)行家庭臨床試驗。這些試驗使無(wú)法出行和參加傳統的現場(chǎng)臨床試驗的患者能夠獲得藥物。此外，以家庭為基礎的試驗有助于患者招募，使更具代表性的患者群體能夠被納入，并通過(guò)讓患者在舒適的家中參與，潛在地提高注冊率?；颊哂蓮V泛的調查人員和家庭保健護士網(wǎng)絡(luò )護理，他們使用數字技術(shù)確?；颊叩慕】?，缺點(diǎn)可能包括不良事件監測和治療反應不及時(shí)。

       第一個(gè)基于家庭的腫瘤學(xué)試驗之一是評估alectinib在極罕見(jiàn)、局部晚期或轉移性ALK陽(yáng)性實(shí)體瘤（Alpha-T，NCT04644315）中的療效和安全性。這是一項II期、單臂、組織不可知的試驗設計。研究人員可通過(guò)研究平臺請求訪(fǎng)問(wèn)個(gè)別患者，患者必須愿意遵守研究程序，包括居家護理和流動(dòng)護士探視。

       結語(yǔ)

       分子技術(shù)的顯著(zhù)進(jìn)步在十年前幾乎是不可想象的，現在已經(jīng)可以對腫瘤生物學(xué)進(jìn)行深入的研究和患者治療的定制，這使得臨床試驗設計發(fā)生了一場(chǎng)革命。

       最新的試驗設計創(chuàng )新與傳統試驗設計的根本區別在于，它們以患者為中心，藥物適應患者，而不是以藥物為中心，患者適應藥物試驗。新一代精準藥物試驗設計已經(jīng)產(chǎn)生了很好的應答率，最高的應答率，達到75%。N-of-1試驗也在難治性癌癥中產(chǎn)生了45%的應答率，這些試驗強調需要解決轉移性癌癥往往具有復雜的生物學(xué)基礎，并且每種癌癥可能是獨特的這一事實(shí)。

       然而，新的試驗設計也仍然存在許多挑戰，包括確定哪些分子改變是驅動(dòng)因素還是次要因素，以及如何協(xié)調以精準醫學(xué)患者為中心的模型與新藥監管授權需求，以及如何以可驗證的方式有效而準確地利用多種新類(lèi)型的試驗設計。這些問(wèn)題的解決，將為癌癥患者以快速和高效的方式推動(dòng)該領(lǐng)域向前發(fā)展。

       參考資料：

       1.Clinical trial design in the era of precision medicine. Genome Med.2022; 14: 101.