PROTAC是一種新興的蛋白降解技術(shù)，通過(guò)招募細胞內的E3泛素連接酶來(lái)實(shí)現對目標蛋白的催化降解。這種技術(shù)在癌癥治療中展現出巨大潛力，因為它能夠解決傳統藥物難以靶向的"不可成藥"目標。然而，PROTAC的臨床應用受到其系統性毒性、膜通透性差和生物利用度低等問(wèn)題的限制。

       近日，ACS Omega期刊上公布了一篇名為"Prodrug Strategy for PROTACs: High Efficiency and Low Toxicity"的文章，系統地討論了PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）前藥策略的研究進(jìn)展。

       文章標題

       該文章詳細介紹了PROTAC的基本原理、面臨的挑戰以及多種刺激響應型PROTAC前藥的設計和應用，旨在實(shí)現對目標蛋白的時(shí)空可控降解，以提高藥物的靶向性和減少系統性毒性。

       PROTAC的臨床應用受到其系統性毒性以及生物利用度欠佳的限制。為了解決這些問(wèn)題，PROTAC前藥應運而生，作為一種能夠在特定目標組織中實(shí)現時(shí)空可控蛋白降解的策略。該方法利用多種刺激手段，包括光、酶以及免疫系統組分，來(lái)實(shí)現精準激活和局部作用。與此同時(shí)，為了提高成藥性，人們還開(kāi)發(fā)了一些用于遞送PROTAC的系統，例如聚合物、偶聯(lián)物、白蛋白和脂質(zhì)體?？傮w而言，該文章討論了PROTAC的激活方法和優(yōu)化策略，下面就讓我們一起來(lái)了解一下。

       光控PROTAC

       科學(xué)家們巧妙地設計了光控PROTAC，通過(guò)光解籠或光異構化基團，讓PROTAC在特定時(shí)間和空間內被激活，從而實(shí)現對目標蛋白的精準降解。例如，Xue等人開(kāi)發(fā)的光籠PROTAC（pc-PROTAC），在365nm紫外光的照射下，能夠高效選擇性地靶向降解BRD4蛋白。這種光控PROTAC不僅具有高穩定性，還能實(shí)現多功能治療任務(wù)，為癌癥治療帶來(lái)了新的希望。

       光控PROTAC（pc-PROTAC1和pc-PROTAC3）的化學(xué)結構及其在細胞和動(dòng)物研究中的治療效果

       近紅外光激活的PROTAC

       然而，紫外光的組織穿透能力有限，難以用于深部腫瘤的治療。為了解決這一問(wèn)題，科學(xué)家們轉向了近紅外光。近紅外光具有深組織穿透能力，能夠更好地到達腫瘤部位。Wang等人開(kāi)發(fā)的近紅外光激活的納米形式PROTAC（NAP），在近紅外光的照射下，通過(guò)光動(dòng)力療法（PDT）和BRD4降解實(shí)現協(xié)同治療。這種策略不僅提高了治療效果，還減少了對正常組織的損傷。

       近紅外光激活的納米形式方PROTAC（NAP）的體外評估、制備和表征

       放射治療觸發(fā)的PROTAC

       放射治療是癌癥治療的常用手段之一，其高能量的X射線(xiàn)能夠精確地殺死癌細胞?？茖W(xué)家們巧妙地將放射治療與PROTAC技術(shù)相結合，開(kāi)發(fā)了放射治療觸發(fā)的PROTAC前藥（RT-PROTAC）。這種前藥在X射線(xiàn)的照射下被激活，能夠特異性地降解腫瘤細胞中的BRD2/3/4蛋白。這種策略不僅提高了治療的精準性，還減少了對正常組織的毒性。

       放射治療觸發(fā)的PROTAC（RT-PROTAC）的化學(xué)結構和細胞實(shí)驗結果

       超聲激活的PROTAC

       超聲作為一種無(wú)創(chuàng )治療手段，具有強大的組織穿透能力?？茖W(xué)家們利用超聲激活的聲敏劑產(chǎn)生活性氧（ROS），開(kāi)發(fā)了超聲激活的PROTAC前藥。這種前藥在超聲的激活下，能夠高效地降解目標蛋白，實(shí)現對腫瘤細胞的精準打擊，同時(shí)減少對正常組織的損傷。例如，liu等人開(kāi)發(fā)的NPCe6+PRO，在超聲照射下，能夠通過(guò)產(chǎn)生活性氧（ROS）恢復對BRD4的降解活性，并抑制腫瘤生長(cháng)。

       超聲激活的PROTAC（NPCe6+PRO）的化學(xué)結構和細胞實(shí)驗結果

       酶響應型PROTAC

       腫瘤細胞的微環(huán)境與正常細胞存在顯著(zhù)差異，其中某些酶的過(guò)表達為PROTAC的激活提供了新的思路。例如，NTR（硝基還原酶）在腫瘤細胞中過(guò)表達，科學(xué)家們設計了NTR響應型PROTAC，通過(guò)NTR識別和還原硝基咪唑籠來(lái)恢復PROTAC活性。這種策略能夠實(shí)現對腫瘤細胞的選擇性降解，減少對正常細胞的毒性。

       NTR響應型PROTAC的化學(xué)結構

       生物正交激活的PROTAC

       生物正交反應是一種不會(huì )干擾生物體內正常生化過(guò)程的化學(xué)反應?？茖W(xué)家們利用這種反應開(kāi)發(fā)了生物正交激活的PROTAC，通過(guò)特定的化學(xué)基團實(shí)現對PROTAC活性的精確控制。例如在與tetrazine反應后，BT-PROTAC能夠恢復對BRD4的降解活性，并顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)。這種策略不僅能夠實(shí)現對目標蛋白的精準降解，還能夠減少藥物在體內的非特異性分布，提高治療效果。

       生物正交激活的PROTAC（BT-PROTAC）的化學(xué)結構和細胞實(shí)驗結果

       免疫調節型PROTAC

       免疫治療是近年來(lái)癌癥治療的熱門(mén)方向之一，通過(guò)激活人體自身的免疫系統來(lái)攻擊癌細胞?？茖W(xué)家們開(kāi)發(fā)了免疫調節型PROTAC，如針對SHP2的納米PROTAC（NPRO），通過(guò)光動(dòng)力療法和SHP2降解實(shí)現協(xié)同抗腫瘤效果。例如在660nm光照射下，NPRO能夠通過(guò)光動(dòng)力療法和SHP2降解誘導免疫反應，抑制腫瘤生長(cháng)。這種策略不僅能夠直接殺死癌細胞，還能夠激活人體的免疫系統，增強免疫細胞對癌細胞的識別和攻擊能力。

       免疫調節型納米PROTAC（NPRO）的化學(xué)結構和細胞實(shí)驗結果

       與不同配體結合的PROTAC

       為了進(jìn)一步提高PROTAC的靶向性，科學(xué)家們將PROTAC與不同的配體結合，開(kāi)發(fā)了一系列靶向性更強的PROTAC前藥。例如，抗體-PROTAC偶聯(lián)物能夠特異性地靶向癌細胞表面的抗原，實(shí)現對癌細胞的選擇性降解；葉酸偶聯(lián)PROTAC則能夠利用癌細胞對葉酸的高攝取能力，實(shí)現對癌細胞的精準靶向；核酸適配體-PROTAC偶聯(lián)物則能夠通過(guò)特異性結合癌細胞表面的蛋白質(zhì)，實(shí)現對癌細胞的精準打擊。

       抗體-PROTAC偶聯(lián)物（Ab-PROTAC）的化學(xué)結構和作用機制

       葉酸偶聯(lián)的PROTAC（FA-S2-MS4048）的化學(xué)結構

       核酸適配體-PROTAC偶聯(lián)物（APC）的化學(xué)結構和細胞實(shí)驗結果

       酶催化與光敏PROTAC聯(lián)合治療

       突破腫瘤異質(zhì)性難題腫瘤內部存在著(zhù)不同的細胞群體，包括對傳統治療耐藥的癌癥干細胞（CSCs）。為了克服這一難題，Gao等人設計了一種集成了ROS激活和缺氧響應的PROTAC納米平臺（PGDAT@N），在671nm激光照射下，PGDAT@N能夠通過(guò)產(chǎn)生活性氧（ROS）和硝基還原酶催化反應，恢復對BRD4的降解活性，抑制腫瘤生長(cháng)。

       用于區域限制性蛋白降解的PROTAC納米平臺（PGDAT@N）的化學(xué)結構和作用機制

       此外，光免疫代謝協(xié)同治療也成為了研究的熱點(diǎn)。Zhang等人開(kāi)發(fā)的半導體聚合物納米PROTAC（SPNpro），在近紅外光照射下，不僅能夠產(chǎn)生活性氧殺死腫瘤細胞，還能通過(guò)降解免疫抑制蛋白IDO，增強免疫細胞的活性。

       用于光免疫代謝協(xié)同治療的半導體聚合物納米PROTAC（SPNpro）的化學(xué)結構和作用機制

       高效遞送系統

       盡管PROTAC具有巨大的潛力，但其高分子量和低溶解性限制了其在體內的分布和療效。為此，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了一系列高效的遞送系統，如聚合物偶聯(lián)的PROTAC前藥平臺。Zou等人基于PEG-b-PLGA二嵌段共聚物，開(kāi)發(fā)了具有腫瘤靶向性的PROTAC前藥納米顆粒（RPG7 NPs），顯著(zhù)提高了藥物的腫瘤積累和治療效果。

       聚合物偶聯(lián)的PROTAC前藥納米顆粒（RPG7 NPs）的化學(xué)結構和作用機制

       脂質(zhì)體作為一種經(jīng)典的藥物遞送系統，也因其優(yōu)異的生物相容性和高載藥量被應用于PROTAC的遞送。Wang等人開(kāi)發(fā)的脂質(zhì)體PROTAC（Lip@inS3-TEG-VL-TK），通過(guò)靶向腫瘤干細胞中的STAT3蛋白，實(shí)現了對腫瘤的精準治療。

       脂質(zhì)體PROTAC（Lip@inS3-TEG-VL-TK）的化學(xué)結構和作用機制

       此外，自組裝的affibody-PROTAC偶聯(lián)物納米藥物（APCN）也為PROTAC的遞送提供了新的思路。Li等人開(kāi)發(fā)的基于ZHER2:342 affibody的APCN，能夠在腫瘤微環(huán)境中快速釋放活性PROTAC，實(shí)現對腫瘤細胞的高效降解。

       自組裝的affibody-PROTAC偶聯(lián)物納米藥物（APCN）的化學(xué)結構和作用機制

       白蛋白作為一種天然的藥物載體，因其優(yōu)異的生物相容性和在腫瘤組織中的積累特性，也被用于PROTAC的遞送。Cho等人開(kāi)發(fā)的白蛋白結合型PROTAC（Alb-ECMal-PROTAC），通過(guò)白蛋白的主動(dòng)和被動(dòng)靶向作用，顯著(zhù)提高了PROTAC在腫瘤組織中的積累和治療效果。

       白蛋白結合型PROTAC（Alb-ECMal-PROTAC）的化學(xué)結構和作用機制

       結語(yǔ)

       該文為PROTAC前藥的設計和應用提供了全面的概述，強調了通過(guò)多種刺激響應型策略來(lái)提高PROTAC的治療效果和降低毒性的潛力。這些研究進(jìn)展為開(kāi)發(fā)新型、高效、低毒的癌癥治療藥物提供了重要的理論基礎和實(shí)踐指導。