千呼萬(wàn)喚始出來(lái)，亞盛醫藥的第二顆“重磅炸彈”利生妥（通用名：利沙托克拉；研發(fā)代碼：APG-2575）終于落地。

       7月10日，中國國家藥監局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，亞盛醫藥自主研發(fā)的新型選擇性Bcl-2抑制劑利生妥獲NMPA附條件批準上市，用于既往經(jīng)過(guò)至少包含布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑在內的一種系統治療的成人慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。至此，利生妥成為國內首 款獲批的國產(chǎn)原研Bcl-2抑制劑，也是全球第二款上市的Bcl-2抑制劑。

       受限于極高的技術(shù)門(mén)檻，自維奈克拉2016年4月獲批后，全球患者用近十年時(shí)間才等來(lái)了第二款Bcl-2抑制劑。諸多大藥企折戟沉沙的情況下，為何亞盛醫藥能夠實(shí)現突破？這背后的原因正是深耕細胞凋亡賽道二十載所引發(fā)的“進(jìn)化”。

       從最早的管線(xiàn)AT-101算起，亞盛醫藥核心團隊已經(jīng)深耕細胞凋亡賽道超二十年的時(shí)間。

       在亞盛醫藥創(chuàng )立之前的2001年，密歇根大學(xué)就向世界知識產(chǎn)權組織提交了Bcl-2抑制劑AT-101的專(zhuān)利申請，而密歇根大學(xué)教授楊大俊博士與王少萌博士正是專(zhuān)利發(fā)明人。在當時(shí)來(lái)說(shuō)，AT-101就相當于一款來(lái)自于未來(lái)的產(chǎn)品，因此楊大俊博士與王少萌博士在2003年成立了Ascenta Therapeutics（亞生生物），旨在實(shí)現AT-101的產(chǎn)業(yè)化落地。

圖：AT-101專(zhuān)利信息

       亞生生物成立的第二年，AT-101就獲得了FDA的臨床批件，成功進(jìn)入臨床階段，比維奈克拉早了7年時(shí)間。憑借前沿洞察力與行業(yè)知名度，亞生生物很快就吸引了眾多風(fēng)險投資家的目光，連續獲得了多筆融資，A-C輪累計融資8550 萬(wàn)美元，并順利將AT-101推進(jìn)至臨床 II 期階段。無(wú)論是產(chǎn)品開(kāi)發(fā)能力還是市場(chǎng)融資能力，亞生生物都展現出成為一流創(chuàng )業(yè)公司的潛力。2005年，亞生生物中國研發(fā)中心在上海成立。

       生活總會(huì )不經(jīng)意的開(kāi)起玩笑。就在亞生生物發(fā)展一帆風(fēng)順，并計劃啟動(dòng)IPO上市之際，全球金融危機在2009年突然爆發(fā)。當整個(gè)市場(chǎng)漸入寒冬，受影響最大的當屬高度依賴(lài)市場(chǎng)融資的創(chuàng )新藥企，再加上AT-101臨床的 II期數據不及預期，內憂(yōu)外患導致亞生生物IPO失敗，其瞬間走到了毀滅的邊緣。

       如果沒(méi)有當年的全球金融危機，那么亞生生物的前途將是不可限量的。即使是公司最危急的時(shí)刻，亞生生物還是與賽諾菲在2010年6月達成合作，后者獲得了前者幾種正在研究中的早期細胞凋亡藥物。這些藥物通過(guò)消除MDM2蛋白以恢復p53蛋白的腫瘤抑制功能，以此實(shí)現癌癥治療的目的，這可以看作是王少萌博士團隊早期對MDM2-p53靶點(diǎn)的嘗試。為了獲得這些早期藥物，賽諾菲支付了可觀(guān)的預付款，后續開(kāi)發(fā)、監管和商業(yè)里程碑款更是高達3.98億美元。

       可現實(shí)是沒(méi)有如果，亞生生物最終還是決定關(guān)閉潛力無(wú)限的上海研發(fā)中心，這時(shí)楊大俊博士、王少萌博士選擇接手上海研發(fā)中心，并在此基礎上成立了亞盛醫藥。2010年2月，三生制藥雪中送炭的投資了300萬(wàn)美元；2010年12月，亞生生物將核心管線(xiàn)授權給了亞盛醫藥，實(shí)現了細胞凋亡療法的產(chǎn)業(yè)延續。

       AT-101的失利并沒(méi)有打擊亞盛醫藥的信心，而是激發(fā)公司總結經(jīng)驗實(shí)現進(jìn)一步的迭代。為了攻克Bcl-2靶點(diǎn)，亞盛醫藥又做了長(cháng)時(shí)間的迭代研究，僅實(shí)驗室的先導化合物和各種優(yōu)化的小分子化合物就做了成千上萬(wàn)，關(guān)于Bcl-2的專(zhuān)利和文章更是絕 對全球先進(jìn)。

       繼AT-101之后，亞盛醫藥又開(kāi)發(fā)了兩款Bcl-2產(chǎn)品，分別是靶向Bcl-2 / Bcl-xl 的雙重抑制劑APG-1252、靶向Bcl-2的選擇性抑制劑利生妥。

       具體來(lái)看，APG-1252選擇性抑制 Bcl-2和Bcl-xL 蛋白，實(shí)現細胞凋亡機制的修復，有望在實(shí)體瘤和血液腫瘤領(lǐng)域發(fā)揮作用。尤其是APG-1252展現了聯(lián)合奧希替尼治療攜EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的潛力，有望解決第三代EGFR抑制劑的耐藥性問(wèn)題，填補巨大的臨床空白。

      利生妥則已經(jīng)于2025年7月10日獲批上市，成為中國首 款自主研發(fā)、全球第二款Bcl-2抑制劑。在艾伯維維奈克拉（Venclexta）2024年銷(xiāo)售額突破25億美元的情況下，利生妥的商業(yè)化預期值得期待。

      Bcl-2靶點(diǎn)極難的成藥性曾讓亞盛醫藥吃盡苦頭，但同時(shí)也成為天然的技術(shù)壁壘。作為這一靶點(diǎn)最早的布局者，亞盛醫藥靠“三十年，三款藥”的堅持，用一次又一次的失敗才最終看到了“勝利的大門(mén)”。

      盡管利生妥才剛剛上市，但它卻并不是維奈克拉的單純替代。此前，中國尚未有Bcl-2抑制劑獲批用于治療CLL/SLL，利生妥的獲批上市填補了這一領(lǐng)域的治療空白，為國內患者帶來(lái)新的治療希望。

      同時(shí)，利生妥的全部?jì)r(jià)值遠不止于此。在CLL治療領(lǐng)域，BTK抑制劑與BCL-2抑制劑聯(lián)用已成為產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢，協(xié)同增效的同時(shí)，還可以延緩耐藥。與BKT抑制劑聯(lián)用，同樣是利生妥的布局方向。

      2024年的ASH年會(huì )上，亞盛醫藥展示了利生妥聯(lián)合BTK抑制劑阿卡替尼治療初治 （TN）、復發(fā)/難治性（R/R）的CLL/SLL患者的研究數據，在既往接受過(guò)維奈克拉治療的患者中，ORR為85.7%；在既往接受過(guò)維奈克拉但未接受過(guò)BTK抑制劑治療的患者中，ORR為100%；在既往接受過(guò)維奈克拉和BTK抑制劑治療的患者中，ORR為66.7%。

      這些數據能夠充分說(shuō)明，利生妥做到了維奈克拉所不能做到的，其聯(lián)用BTK抑制劑具備顛覆CLL現有治療格局的潛力。

      此外，今年6月16日，艾伯維遺憾的宣布，維奈克拉與阿扎胞苷聯(lián)合一線(xiàn)治療高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）的三期臨床未能達到主要終點(diǎn)。試驗結果顯示，與安慰劑聯(lián)合阿扎胞苷治療相比，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷并未顯著(zhù)提高患者的總生存期（OS）。維奈克拉折戟HR-MDS后，目前同類(lèi)競品在此適應癥處于3期臨床階段的僅剩下亞盛醫藥的利生妥。

      這并不是維奈克拉第一個(gè)全球3期隨機對照臨床試驗的失敗。在另一多發(fā)性骨髓瘤適應癥上，維奈克拉已經(jīng)接連失敗了兩次，這再次向市場(chǎng)證明Bcl-2抑制劑亟需更多有潛力的后起之秀。

      與之相對，亞盛醫藥在去年12月舉辦的第66屆美國血液學(xué)會(huì )（American Society of Hematology，ASH）年會(huì )上，以壁報展示形式更新了公司自主研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑利生妥聯(lián)合阿扎胞苷治療骨髓增生異常綜合征（MDS）的安全性和有效性的隨訪(fǎng)數據。

圖：利生妥聯(lián)合阿扎胞苷治療MDS數據，來(lái)源：公司財報

      臨床數據表明，利生妥聯(lián)合阿扎胞苷在高危初治或復發(fā)的MDS患者治療中具有重要作用。該聯(lián)合治療呈現良好的有效性和耐受性，60天死亡率為0，需要利生妥減量的患者少，感染率低，支持該聯(lián)合治療在高風(fēng)險MDS患者的進(jìn)一步臨床開(kāi)發(fā)。

      隨著(zhù)有重磅炸彈藥物潛力的利生妥步入商業(yè)化階段，來(lái)到新起點(diǎn)的亞盛醫藥在近期全面加強了全球財務(wù)管理和戰略發(fā)展能力，任命Veet Misra博士為首席財務(wù)官，黃智先生為全球企業(yè)發(fā)展&財務(wù)高級副總裁。

      Misra博士擁有20多年的投資銀行從業(yè)經(jīng)驗，加入亞盛醫藥之前，他在知名金融公司Cantor Fitzgerald擔任醫療健康投行部董事總經(jīng)理，負責生物制藥領(lǐng)域業(yè)務(wù)；黃智先生則更引起國內業(yè)界關(guān)注，作為前百濟神州高管（曾擔任百濟神州大中華區和亞太區首席財務(wù)官、全球技術(shù)運營(yíng)和全球商業(yè)財務(wù)負責人），他擁有20多年的全球跨國企業(yè)管理經(jīng)驗，后續與發(fā)展新階段的亞盛會(huì )產(chǎn)生如何的化學(xué)反應，令人期待。

      兩位得力干將的加入，不僅將為亞盛醫藥的國際化水平與企業(yè)發(fā)展提升注入新動(dòng)能，亦顯示出亞盛醫藥管理層著(zhù)眼全球的雄心壯志。

      維奈克拉帶火了 Bcl-2靶點(diǎn)，但若從整個(gè)細胞凋亡賽道角度衡量，Bcl-2其實(shí)僅是冰山一角。王少萌博士團隊所長(cháng)期聚焦的MDM2-p53靶點(diǎn)，或是細胞凋亡賽道的潛在“王炸”。

      日前，知名藥物化學(xué)家密歇根大學(xué)王少萌團隊在國際權威藥物化學(xué)期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上發(fā)表了一篇題為“MD-4251：一類(lèi)FIC口服MDM2-p53降解劑，單劑量給藥即可誘導腫瘤完全消退”的研究論文。該研究中的MD-4251正是一種基于PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）技術(shù)的新型口服MDM2-p53降解劑，通過(guò)誘導MDM2蛋白的降解，激活p53信號通路，并在單劑量給藥的情況下實(shí)現了腫瘤的完全消退。

      這一成果不僅為癌癥治療提供了新的策略，也為口服蛋白降解劑的開(kāi)發(fā)提供了重要參考，更有望實(shí)現TP53基因史詩(shī)級的跨越。

      作為人類(lèi)最早發(fā)現的腫瘤抑制基因之一，TP53始終是業(yè)界研發(fā)的焦點(diǎn)。‌2017年時(shí)，Nature雜志曾發(fā)表過(guò)一項研發(fā)趨勢統計，TP53基因以絕 對優(yōu)勢成為過(guò)去幾十年中最熱門(mén)的基因研究課題，已有超12萬(wàn)篇關(guān)于該基因的論文發(fā)表。然而，熱度如此之高的基因，業(yè)界卻始終無(wú)法將其研發(fā)成藥物，這無(wú)疑是一種巨大的遺憾。

      TP53能編碼形成p53蛋白，在DNA損傷等應激條件下激活相關(guān)通路，阻止細胞癌變。在大約50%的人類(lèi)癌癥中，TP53基因發(fā)生突變，導致其腫瘤抑制功能喪失。在另一半癌癥中，盡管p53保持野生型狀態(tài)，但其功能常卻被MDM2蛋白抑制，從而喪失腫瘤抑制能力。如果能夠抑制劑阻斷MDM2-p53間的結合，就有望實(shí)現堪比PD-1的歷史級突破。

      然而，盡管原理十分清晰，但MDM2-p53抑制劑的研發(fā)卻遭遇難題。由于p53蛋白功能相當復雜，因此導致使用藥物恢復p53作用面臨著(zhù)巨大的挑戰。過(guò)往的臨床中，使用MDM2-p53抑制劑治療時(shí)，往往會(huì )在治療壓力下，誘使TP53基因產(chǎn)生突變，從而導致癌癥產(chǎn)生了新的耐藥性。

      為了克服這些限制，王少萌博士提出了利用PROTAC技術(shù)誘導MDM2降解的新策略。不同于傳統小分子抑制劑所采用“占位驅動(dòng)”的作用原理，PROTAC平臺采用的則是“事件驅動(dòng)”原理，可直接誘導目標蛋白降解，之后降解劑可不斷循環(huán)利用，而無(wú)需與某個(gè)目標蛋白保持長(cháng)時(shí)間的結合，從而避免了傳統抑制劑的局限性。

      目前，這款代表PROTAC技術(shù)前沿的開(kāi)創(chuàng )性產(chǎn)品，已經(jīng)確定將會(huì )授權給亞盛醫藥實(shí)現產(chǎn)業(yè)化落地，這無(wú)疑將進(jìn)一步強化亞盛醫藥在細胞凋亡領(lǐng)域的核心競爭力，讓亞盛醫藥擁有了PROTAC平臺能力，甚至有望激活神奇的“合成致死”效應。

      連美國都沒(méi)有攻克的難題，亞盛醫藥為什么敢涉足？這背后正是亞盛醫藥“三十年如一日”的堅持。走正確的路，遠比走得更快更加重要。唯有將勇氣與耐心交給時(shí)間，時(shí)間才會(huì )給出驚喜的答案，這其中絕沒(méi)有捷徑。

      醫藥研發(fā)需要長(cháng)期主義，但卻鮮有人能夠真正理解其中的奧義。

      所謂堅持，并不是一根筋的死磕某一管線(xiàn)，而是必須學(xué)會(huì )與時(shí)俱進(jìn)的實(shí)現技術(shù)迭代。長(cháng)期主義并不代表不會(huì )失敗，而是學(xué)會(huì )如何在失敗中吸取教訓，并總結出新的迭代方案。

      在創(chuàng )立初期，亞盛醫藥曾面臨極大的經(jīng)營(yíng)壓力。但公司并沒(méi)有放棄細胞凋亡這一核心理念，而是嘗試通過(guò)技術(shù)外包的方式積蓄力量，這部分收入與政府補貼、天使輪投資一起共同構成了早期的資金來(lái)源。獲得啟動(dòng)資金后，亞盛醫藥依然聚焦Bcl-2靶點(diǎn)研發(fā)，并最終迭代出具備顛覆潛力的利生妥。

      以時(shí)間跨度看，利生妥在2018年才進(jìn)入臨床，絕 對算是一個(gè)新分子。但其卻在臨床中展現出極快的推進(jìn)速度，如今已經(jīng)正式獲批上市。從表面看，這是利生妥分子設計的足夠優(yōu)秀，但更深層次卻是亞盛醫藥在細胞凋亡賽道近30年的持續堅持。

      利生妥獲批上市后，亞盛醫藥有望迎來(lái)“價(jià)值躍遷”時(shí)刻。年初至今，亞盛醫藥股價(jià)大漲70%，這背后正是市場(chǎng)對于利生妥上市預期的期待。

      隨著(zhù)利生妥的獲批，以及MDM2-p53靶點(diǎn)的進(jìn)一步突破，亞盛醫藥長(cháng)期深耕的細胞凋亡賽道的價(jià)值也將得到全面升維，暗藏無(wú)限的可能，而利生妥的獲批正是一切可能的源點(diǎn)。

      這個(gè)世界就是一場(chǎng)賽跑，很多人以為比拼的是速度，但實(shí)際上拼的卻是堅持。亞盛醫藥用二十年的堅持向市場(chǎng)證明：堅持行走在正確的道路上，遠比跑在錯誤道路上更快抵達終點(diǎn)。