FDA 的一則舉動(dòng)引發(fā)藥圈轟動(dòng)。
7月10日，FDA 一次性公布了202封完整的回復函（CRL），涵蓋2020年至2024年間最終獲批的202個(gè)藥物。
CRL是對藥物批準請求的拒絕，可能出于多種原因而發(fā)布，例如安全性或有效性問(wèn)題、生產(chǎn)缺陷和生物等效性問(wèn)題。機構信函列出了申辦方的不足之處，有時(shí)還包括解決問(wèn)題的建議。
換言之，這些藥物雖曾在審評過(guò)程中遭遇波折，但最終仍順利上市；而未獲批準項目的CRL則未予公開(kāi)。
即便如此，這一消息仍足夠震撼。因為把信函原文與公司披露CRL新聞逐句對照，相當于有了一個(gè)了解藥企公共信用的問(wèn)題。
透過(guò)這些文件，外界也確實(shí)得以窺見(jiàn)藥企在面對CRL時(shí)的不同態(tài)度：
少數企業(yè)即便身為上市公司，也選擇不披露收到的CRL；部分企業(yè)則在外部聲明中對 CRL的問(wèn)題輕描淡寫(xiě)……
不難預見(jiàn)，隨著(zhù)更多CRL的公開(kāi)，藥企對外界披露的信息越來(lái)越透明。
這正契合FDA的初明。正如FDA局長(cháng)Marty Makary所言：“過(guò)去藥企仿佛在審批迷宮中猜謎，資本與創(chuàng )新都需要可預測性。今天我們所推動(dòng)的透明革命，終將讓有效療法更快抵達患者?！?/p>
避而不談的少數者
是否公布CRL，并不能說(shuō)明問(wèn)題。因為，收到這封信的公司，可以宣布或不宣布其藥物被拒絕以及原因。說(shuō)白了，藥企沒(méi)有義務(wù)透露完整回復函的全部性質(zhì)，大多數這樣做是因為他們對股東負責。
當然，結果來(lái)看，公開(kāi)CRL是常態(tài)?！按蠖鄶礐RL都得到了很好的披露”。Evercore ISI的分析師在研究完202份CRL后指出。原因也不難理解，“好的公司沒(méi)有動(dòng)機去?；ㄕ小?，因為如果他們的藥物通過(guò) FDA 的審查，信息最終都會(huì )被披露出來(lái)。
但也有少部分公司是例外，幾家公司的新聞稿“沒(méi)有完全捕捉到”。例如康方生物的PD-1派安普利單抗，雖然在2025年獲批，但期間實(shí)際上也收到過(guò)CRL。
而根據海外媒體ApexOnco所說(shuō)，該藥物從未發(fā)布過(guò)CRL新聞稿。
ApexOnco表示，業(yè)內一直推測它收到了CRL，因為2021年遞交BLA后便再無(wú)音訊，期間又因疫情管控導致多次延遲；與此同時(shí)，康方生物已將重心轉向雙抗管線(xiàn)，對該單抗的開(kāi)發(fā)不再優(yōu)先。
而真實(shí)的CRL ，則揭示了一連串事件：先是因“重大增補”導致審評延期，隨后遭遇疫情障礙，最終在遞交近三年后、PDUFA日期過(guò)去18個(gè)月才收到回復函。
信中指出，目前AK105在轉移性非角化型鼻咽癌患者中的臨床數據顯示未能顯著(zhù)優(yōu)于現有治療，因此不符合加速批準條件，建議開(kāi)展一項包含足夠美國患者的多區域隨機對照試驗，以PFS和OS為終點(diǎn)，進(jìn)一步驗證其臨床療效和安全性。
在生產(chǎn)基礎方面，FDA認為康方生物目前尚無(wú)充足、可控且穩定的生產(chǎn)細胞庫，用于生產(chǎn)AK105，需提供數據和信息。
回復內容還涉及格式上的更正，要求按照SRPI進(jìn)行更改并需提交安全性更新信息，包括不良事件、暴露信息、全球使用情況等。
值得慶幸的是，派安普利單抗最終證明了自己。正如上文所說(shuō)，派安普利單抗獲FDA批準，分別為單藥治療成人轉移性非角化性鼻咽癌，以及聯(lián)合順鉑或卡鉑和吉西他濱用于復發(fā)或轉移性非角化性鼻咽癌（NPC）成人患者的一線(xiàn)治療。
對關(guān)鍵問(wèn)題輕描淡寫(xiě)
相比于少數者避而不談，更值得關(guān)注的可能是藥企的口徑與FDA口徑不統一的問(wèn)題。避重就輕，是部分藥企會(huì )出現的情況。
例如，吉利德的TROP-2 ADC藥物Trodelvy就曾出現類(lèi)似情形。2019年1月，Trodelvy收到了CRL，吉利德對外界的口徑，僅涉及CMC問(wèn)題。
從該情況來(lái)看，情況并不嚴重。所謂CMC全稱(chēng)為Chemical Manufacturing and Control，包括生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)研究、質(zhì)量研究及穩定性研究等。在新藥的審批中，CMC是經(jīng)常出現的問(wèn)題，也是容易整改的問(wèn)題。
但從FDA公開(kāi)的資料來(lái)看，雖然Trodelvy在事后獲得了批準，但當時(shí)遇到的挑戰，比吉利德公開(kāi)的信息要更嚴峻。一方面，是CMC的問(wèn)題，比想象中要大，CRL引用了許多制造細節，包括在生產(chǎn)設施中發(fā)現“令人反感的條件”，但這些信息大部分被刪減了。另外，FDA還關(guān)心關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量和免疫原性的問(wèn)題。
當然，類(lèi)似情形的不只是吉利德，包括輝瑞也出現了類(lèi)似的情形。
2022年，輝瑞的長(cháng)效生長(cháng)激素遇到了意想不到的挫折，當時(shí)FDA拒絕了Ngenla（somatrogon）的上市申請。鑒于該藥物已經(jīng)在日本、澳大利亞和加拿大獲得批準，CRL令人驚訝。
而輝瑞的公告，只是提到了收到CRL的結果，并沒(méi)有提供FDA反饋的具體信息。而根據最新披露的信息來(lái)看，當時(shí)FDA的擔心問(wèn)題其實(shí)讓Ngenla充滿(mǎn)了不確定性。
原因是，FDA注意到，3期開(kāi)放標簽試驗中的單個(gè)個(gè)體，年化身高速度（AHV）“令人擔憂(yōu)地降低”——換句話(huà)說(shuō)，他們的增長(cháng)已經(jīng)放緩。
“沒(méi)有足夠的隨訪(fǎng)數據來(lái)確定該患者AHV的降低，是否由免疫原性引起，但我們認為由于免疫原性導致的有效性減弱目前是一個(gè)潛在風(fēng)險，”FDA在信中解釋說(shuō)。
因此，FDA要求輝瑞“保證，由Ngenla引起的抗藥抗體形成預計不會(huì )對Ngenla實(shí)現的長(cháng)期生長(cháng)產(chǎn)生影響，也不會(huì )干擾其他重組人生長(cháng)激素制劑?！?/p>
當然，輝瑞最終提交的數據，應該打消了FDA的疑慮，畢竟獲得了批準。但如果市場(chǎng)知曉一切，期間的心態(tài)或許又會(huì )完全不一樣。
FDA推動(dòng)的透明革命
上述問(wèn)題并非個(gè)案。
FDA 研究人員在 2015 年的一份分析中指出，申辦方在公開(kāi)宣布申請未獲批準時(shí)，刻意回避了 FDA 對安全性與有效性85%的具體擔憂(yōu)。
此外，當 FDA 要求開(kāi)展新的安全性或有效性臨床試驗時(shí)，約40%的藥企未披露這一關(guān)鍵信息。
由此產(chǎn)生兩大弊端：
第一，藥企歪曲事實(shí)。FDA表示，由于歷來(lái)不為未決申請發(fā)布CRL，申辦方常向利益相關(guān)者和公眾曲解 FDA的決策理由；當被要求舉例時(shí)，HHS發(fā)言人拒絕置評。
第二，行業(yè)無(wú)法共享教訓。關(guān)鍵信息未公開(kāi)，導致企業(yè)重復犯錯。
正因如此，FDA正推動(dòng)CRL的公開(kāi)披露。未來(lái)，更多CRL將被發(fā)布，新藥審批信息將更加透明。
這也意味著(zhù)，除商業(yè)秘密外，藥企信息將面臨更大曝光，從而倒逼行業(yè)走向透明革命。
當然，對于藥企而言，不應只是在被動(dòng)情況下完成這一切，同時(shí)也應該主動(dòng)作為。遮遮掩掩只會(huì )讓投資者用腳投票，讓患者為信任成本買(mǎi)單。信息越透明，估值越真實(shí)，行業(yè)才能走得越遠。
中國藥企，也要加油了。
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