小膠質(zhì)細胞（Microglia）是中樞神經(jīng)系統（CNS）中重要的免疫細胞。小膠質(zhì)細胞功能障礙會(huì )導致多種中樞神經(jīng)系統疾病。CSF1R 主要在小膠質(zhì)細胞中表達，對小膠質(zhì)細胞的存活和功能至關(guān)重要。CSF1R 的雙等位基因突變會(huì )導致先天性小膠質(zhì)細胞缺失，并在人類(lèi)和小鼠中均造成圍產(chǎn)期死亡，而單等位基因突變則會(huì )導致 CSF1R 相關(guān)的小膠質(zhì)細胞?。–AMP），這是成人起病軸突膨脹伴色素膠質(zhì)細胞腦白質(zhì)病（ALSP）的主要形式。
ALSP 是一種致命疾病，患者通常在成年后發(fā)病，病情進(jìn)展迅速，主要表現為小膠質(zhì)細胞數目減少、腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘、軸突腫脹、軸索球樣變、腦鈣化、認知障礙和進(jìn)行性運動(dòng)能力退化，最終導致嚴重神經(jīng)功能喪失。在我國，ALSP 患者在發(fā)病后的平均生存期僅為 3 年，目前尚無(wú)有效的根治或緩解方法。
2025 年 7 月 10 日，復旦大學(xué)彭勃、上海交通大學(xué)曹立、復旦大學(xué)饒艷霞作為通訊作者（鄔靜瑩、王亞飛、李小鈺、歐陽(yáng)霈共同第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了小膠質(zhì)細胞替換療法，通過(guò)替換中樞神經(jīng)系統中的致病基因突變小膠質(zhì)細胞，成功阻斷了致命大腦疾病 ALSP 的進(jìn)展，并首次在人類(lèi) ALSP 患者中系統性驗證了小膠質(zhì)細胞替換策略的臨床可行性與長(cháng)期療效，患者在治療后長(cháng)達 24 個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，疾病進(jìn)展停止，運動(dòng)功能得以保留，且認知能力保持穩定。
由于小膠質(zhì)細胞特異性 CSF1R 的致病突變是 ALSP 的病因，研究團隊推斷，用野生型（WT）小膠質(zhì)細胞替換 CSF1R 缺陷型小膠質(zhì)細胞，能夠阻止該疾病的進(jìn)展。
早在 2020 年，彭勃等人率先開(kāi)發(fā)了高效的小膠質(zhì)細胞替換策略，該策略也被簡(jiǎn)稱(chēng)為 MISTER（通過(guò)替換進(jìn)行的小膠質(zhì)細胞干預治療和增強策略），該策略此后為該領(lǐng)域的后續研究提供了信息和啟發(fā)。研究團隊推斷，該策略對于 ALSP 具有治療潛力。
之前使用的小鼠模型（例如，CSF1RWT/KO 和 CSF1RΔFIRE/ΔFIRE）無(wú)法充分再現 ALSP 疾病的關(guān)鍵表型，這凸顯了對更優(yōu)模型和治療手段的需求。為此，研究團隊基于人類(lèi) ALSP 的熱點(diǎn)突變生成了兩種小鼠模型（CSF1RWT/I792T 和 CSF1RWT/E631K）用于 ALSP 研究。新生成的這兩種小鼠模型，忠實(shí)地再現了人類(lèi) ALSP 疾病的關(guān)鍵特征，包括小膠質(zhì)細胞數量減少、腦鈣化、髓鞘病變、軸突腫脹、軸突球樣變、運動(dòng)障礙和認知能力下降。
接下來(lái)，研究團隊采用骨髓移植小膠質(zhì)細胞替換（Mr BMT）這一 MISTER 策略之一，將 ALSP 小鼠模型的突變型小膠質(zhì)細胞替換為野生型細胞，結果顯示，小膠質(zhì)細胞替換修正了致病性 CSF1R 突變，顯著(zhù)阻止了 ALSP 小鼠的腦部病變，恢復了神經(jīng)信號轉導，并改善了其運動(dòng)和認知功能。
單細胞 RNA 測序顯示，骨髓移植的細胞重塑了異常的 CSF1R 信號通路，使少突膠質(zhì)細胞恢復到更接近正常的表型。值得注意的是，該研究證明了 Mr BMT 的治療益處具體源自于對小膠質(zhì)細胞中致病性 CSF1R 基因突變的修正，而非僅僅來(lái)自外周巨噬細胞的替代或小膠質(zhì)細胞的重新增殖。此外，趨化因子受體 CCR2 被確認為成功實(shí)現小膠質(zhì)細胞替換所必需的。
盡管單獨的傳統骨髓移植（tBMT）通常無(wú)法在健康大腦中實(shí)現高效的小膠質(zhì)細胞替換，但固有的 CSF1R 缺陷使移植受體的大腦駐留小膠質(zhì)細胞處于競爭劣勢，這使得 tBMT 在 ALSP 小鼠模型中能夠實(shí)現有效替換，并帶來(lái)與 Mr BMT 相當的治療益處。
為了驗證臨床相關(guān)性，研究團隊在 8 名 ALSP 患者中進(jìn)行了基于 tBMT 的小膠質(zhì)細胞替換治療。通過(guò)使用非侵入性的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像技術(shù)，研究團隊發(fā)現，腦部葡萄糖代謝增加。值得注意的是，在長(cháng)達 24 個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，磁共振成像（MRI）和臨床評估顯示，患者的疾病進(jìn)展停止，運動(dòng)功能得以保留，認知能力保持穩定。該研究還為之前的一個(gè)臨床病例提供了機制解釋?zhuān)摬±幸幻畛醣徽`診為成人發(fā)病型異染性腦白質(zhì)營(yíng)養不良的 ALSP 患者在接受 tBMT 治療后，實(shí)現了長(cháng)期病情穩定。據悉，這也是首次在人類(lèi)患者中系統性驗證小膠質(zhì)細胞替換策略的臨床可行性與長(cháng)期療效。
小膠質(zhì)細胞替代療法能有效阻止小鼠和人類(lèi)ALSP的病情發(fā)展
總的來(lái)說(shuō)，這項研究結果表明，小膠質(zhì)細胞替換能夠有效糾正 ASLP 小鼠和人類(lèi)中致病性 CSF1R 基因突變，阻止疾病進(jìn)展并改善神經(jīng)功能。這些結果提供了令人信服的臨床前和臨床證據，支持小膠質(zhì)細胞替換策略（MISTER）作為一種新開(kāi)發(fā)的治療策略，不僅適用于 ALSP 疾病，而且還可能適用于其他伴有小膠質(zhì)細胞功能障礙的中樞神經(jīng)系統疾病。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr1015
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