據相關(guān)消息，7月2日，綠谷醫藥科技（下稱(chēng)“綠谷”）內部召開(kāi)全國銷(xiāo)售線(xiàn)上會(huì )議，宣布全國銷(xiāo)售最后工作日定在7月30日，僅留小部分繼續支持臨床即時(shí)檢驗（Proof of Concept Trial，簡(jiǎn)稱(chēng)PoCT）。

       綠谷在全國有1000多名員工，很大一部分崗位為銷(xiāo)售。此次裁員，綠谷將失去近八成員工。

       消息突如其來(lái)，銷(xiāo)售們有些措手不及。

       公司的核心產(chǎn)品阿爾茨海默藥甘露特鈉膠囊（編號GV-971，下稱(chēng)“971”）新許可批件在審批過(guò)程中，因此產(chǎn)品從2024年11月2日起不能再生產(chǎn)，而庫存已經(jīng)耗盡。在一個(gè)月前，公司宣布的舉措還是從5月起全體停工停產(chǎn)4個(gè)月，6月起發(fā)放最低工資，直到公司經(jīng)營(yíng)狀況好轉。

       “5月30號只說(shuō)2690（元）苦3個(gè)月，現在突然就通知裁員，賠償標準N了，沒(méi)有+1，因為是提前30天通知的?！币晃幌嚓P(guān)人士表示。

       此前，面對外界沸沸揚揚“971來(lái)到產(chǎn)品生命周期的轉折點(diǎn)”“前途未卜”的傳言，部分員工還表現得比較淡定：全國所有上市藥物都需要經(jīng)過(guò)5年一重審，他們判斷，971目前停產(chǎn)只是受藥監局的審批節奏變化影響，因為受影響的有不只是971，還有其他排隊在971之前的近200款藥物。（參見(jiàn)報道：971斷藥背后，綠谷的“成功”和困境）

       員工們曾認為，971復產(chǎn)大概率只是時(shí)間問(wèn)題，新的許可批件下發(fā)后，將會(huì )延續此前的穩定市場(chǎng)——疫情后，971的銷(xiāo)售每年增長(cháng)接近50%，2024年銷(xiāo)量已達到230萬(wàn)盒、6億元，今年本計劃銷(xiāo)量可以達到10億元以上。

       但從6月份之后，銷(xiāo)售們的感受產(chǎn)生了變化。據悉，971目前暫未重新獲批，除了正在等待排隊，主要原因很可能就是該藥物的特殊性，需要相關(guān)部門(mén)進(jìn)行更嚴格、審慎的審批過(guò)程：該藥是17年來(lái)全世界第一款上市的AD新藥，其治病機制、臨床試驗需要更多的驗證。

       之前，藥監局的審批就比較嚴格——971是中國 第一個(gè)做完三期試驗后仍被要求附條件上市（被要求附條件上市的一般是只完成了二期試驗的腫瘤藥或疫苗）的藥。

       2019年，971在爭議中附條件上市、又在2021年進(jìn)入醫保目錄。公司歷經(jīng)疫情、上市失敗、資金鏈斷裂等波折，一度進(jìn)入一個(gè)穩定的增長(cháng)期。

       據悉，971自研發(fā)至今已花去綠谷近40億元，公司利潤尚未打平。綠谷在2020年開(kāi)啟國際三期試驗，又在2022年因疫情和現金流等問(wèn)題停擺該試驗，為此欠下數億元債務(wù)，公司房產(chǎn)被抵押，如今已開(kāi)始出現融資租賃的法律糾紛。

       -01-

       從斷貨到裁員

       從藥品各地斷貨，到公司全面裁員，綠谷和971的此次風(fēng)波，歷經(jīng)了幾個(gè)階段。

       971的藥品注冊證于2024年11月2日到期，當年5月，綠谷開(kāi)始向國家藥品監督管理局（NMPA）遞交材料，申請新的許可批件。

       但因2019年的“附條件上市”等原因，2024年10月NMPA要求綠谷進(jìn)一步提交補充材料，綠谷隨即開(kāi)始了新一輪申請。

       2024年11月，971藥品注冊證到期，藥品不能進(jìn)行再生產(chǎn)，此前生產(chǎn)的藥品仍可售賣(mài)，但公司庫存已不足夠再銷(xiāo)售6個(gè)月。

       2025年年初，有關(guān)司局領(lǐng)導被查。有相關(guān)人士發(fā)現，在NMPA藥品審評中心的官網(wǎng)上，“補充申請”的化藥新報任務(wù)審批節奏較開(kāi)始放緩，971恐怕不能如愿在4月前完成再審。

       各地“藥販”開(kāi)始囤貨。4月開(kāi)始，971在全國各地斷貨的消息陸續傳出，醫保價(jià)296元/盒的藥品，電商平臺上的價(jià)格可以達到數倍。

       無(wú)藥可售，公司員工開(kāi)始陸續停工。5月底，綠谷內部正式宣布停工停產(chǎn)，5月工資延期最遲到年底發(fā)放，6月到8月工資按最低標準發(fā)放。公司承諾待公司經(jīng)營(yíng)狀況好轉后，將第一時(shí)間恢復原薪酬標準。

       7月2日，公司突然內部通知銷(xiāo)售們最后工作日定在7月30日。

       根據《每日經(jīng)濟新聞》6月消息，公司一直在積極溝通，今年3月、4月去北京參加了專(zhuān)家評審會(huì )并答辯，公司方面稱(chēng)審評審批已進(jìn)入最終階段。

       現在看來(lái)，這個(gè)“最終結果”可能未必如愿。

       971在2019年是“附條件上市”，條件是在971上市后提交2年大鼠實(shí)驗的無(wú)致癌性結果報告，并建議綠谷繼續進(jìn)行藥理機制方面的研究和長(cháng)期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法。2019年底，綠谷即提交了以上要求的報告，至此“附條件”實(shí)際已經(jīng)完成。

       但藥監方面，對971有嚴格的專(zhuān)業(yè)標準，比如要求重復三期安慰劑雙盲對照臨床試驗。

       據悉，971的國內四期終期結果已經(jīng)讀出，目前數據正在整理中；三期臨床試驗重復已進(jìn)行了兩年，完成還需要數年時(shí)間；國際三期自2022年停擺后尚未重啟，BD正在洽談，但短期內可能不會(huì )有確定結果。

       相關(guān)人士表示，數月來(lái)，綠谷方面與藥監部門(mén)的溝通一直是程序化和常規化，包括召開(kāi)評審會(huì )，在臨床、藥學(xué)、統計等方面提供材料和回答專(zhuān)家問(wèn)題等。

       “藥監的原則很明確，就是安全有效，并且希望看到更多支持材料，藥物作用時(shí)間更長(cháng)、樣本更多等。但在這個(gè)原則之下，沒(méi)辦法有一個(gè)特別清晰的界限，要求補充的材料、增加的研究問(wèn)題到了什么程度才會(huì )批。971畢竟是一個(gè)太新的藥?！毕嚓P(guān)人士表示。

       一些業(yè)內人士表示，藥監部門(mén)把“專(zhuān)業(yè)性”做為重中之重，而且在評審標準上不僅和FDA接軌，一些條件甚至“更為嚴格”?！皩σ恍﹎e- too的藥，因為有很明確的機理驗證，也有同類(lèi)藥品上市，藥監局審批就比較順利、明確，但對于一些‘first-in-class’藥品，藥監局就比較審慎?！?/p>

       “對于源頭創(chuàng )新的藥，國家藥審部門(mén)在意的應該是在全世界的reputation，有時(shí)候過(guò)度謹慎?！币晃粯I(yè)內人士表示。

       從6月中旬之后，綠谷內部對于971何時(shí)能獲批，沒(méi)有明確的預期了，“一開(kāi)始是大家拿最低工資，然后正常繳納五險一金，后來(lái)發(fā)現這也維持不住了?！辈脝T賠償金，以及補上此前欠下的獎金、報銷(xiāo)費用等，公司裁員需要花費1億元左右。

       綠谷制藥成立于上世紀90年代，是一家售賣(mài)保健品為生的公司，而后又開(kāi)始售賣(mài)中藥注射液丹參多酚酸鹽，這款中藥注射液產(chǎn)品進(jìn)入醫保后每年收入降至幾億元。

       2009年起，綠谷開(kāi)始研發(fā)971產(chǎn)品。10年后藥品得以上市后，綠谷一度有讓公司IPO的想法。為了讓公司順利上市，綠谷開(kāi)始著(zhù)手剝離丹參多酚酸鹽等舊有業(yè)務(wù)，最終綠谷醫藥科技只有971作為唯一的核心產(chǎn)品。

       當時(shí)，創(chuàng )新藥企在資本市場(chǎng)上處于高光時(shí)刻，但綠谷因融資較為保守、剝離舊有資產(chǎn)需要時(shí)間等原因，未能如期上市，此后A股IPO的窗口逐漸收緊。

       -02-

       為何爭議

       在中國并不長(cháng)的創(chuàng )新藥發(fā)展歷程中，971可以說(shuō)是一個(gè)極為特殊的存在。

       971最初由中國海洋大學(xué)耿美玉團隊開(kāi)發(fā)，而后賣(mài)給美國Sinova公司。2009年，綠谷花6000萬(wàn)美金從Sinova公司買(mǎi)回了971的權益，此后由耿美玉團隊進(jìn)行研發(fā)。

       971所針對的阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，下稱(chēng)AD），在世界主流制藥界是一個(gè)“研發(fā)黑洞”般的存在，數家跨國大藥企曾花費長(cháng)達二十多年時(shí)間、花去幾十億美金而鮮有所獲。

       直到如今，大藥企們的研發(fā)主流仍是基于A(yíng)β假說(shuō)，認為Aβ沉積是導致AD發(fā)生的主要觸發(fā)因素。而971的治病機理則完全不同，其利用的是“腦腸軸機制”，認為AD的發(fā)生與腸道菌群有關(guān)。

       其臨床試驗過(guò)程也受到爭議。和2024年7月禮來(lái)獲批的AD新藥多奈單抗比較，多奈單抗納入全球1736名患者，觀(guān)察周期18個(gè)月；而臨床試驗結果“too good to be true”的971，僅涉及國內818名患者，觀(guān)察周期36周。

       971開(kāi)始三期臨床研究的時(shí)間較早，2014年，之前的AD藥物臨床試驗時(shí)間就是6個(gè)月。直到后來(lái)禮來(lái)等公司的新藥，突破并拉長(cháng)了這個(gè)時(shí)間。

       因此，綠谷作為一家國內的小藥企，利用一種未被主流學(xué)界認可的治病機理，帶著(zhù)備受爭議的臨床試驗結果，做出了17年來(lái)全世界第一款上市的AD新藥，這在許多人看來(lái)有些不可思議。

       最近幾年，綠谷聘請了曾在跨國大藥企AD領(lǐng)域深耕多年的學(xué)界和產(chǎn)業(yè)人士，作為主要負責人來(lái)繼續971的研發(fā)和發(fā)展。

       盡管爭議從未停止，但在A(yíng)D這個(gè)患者基數大、疾病負擔重而又缺少新藥的領(lǐng)域，971上市后銷(xiāo)量比較穩定。因為競品少、患者自付價(jià)格可負擔（進(jìn)入醫保后每個(gè)月自費300多元），銷(xiāo)量穩步提升，2025年本預計銷(xiāo)量可達10億元以上。

       在971斷供后，一些已使用971的多名患者發(fā)出了求藥的呼聲，這種迫切需求是心理學(xué)意義上、還是說(shuō)明其確實(shí)有療效或治療價(jià)值？

       需要指出的是，在世界范圍內，AD新藥的審評都是個(gè)難題。美國曾出現患者及家屬渴求一款新藥而希望突破藥監規則、藥品最終在爭議中上市的事件出現：2021年6月，FDA宣布通過(guò)加速批準程序批準渤健的阿杜卡瑪單抗上市。

       但這實(shí)際繞開(kāi)了外部專(zhuān)家委員會(huì )的反對意見(jiàn)。委員會(huì )11位專(zhuān)家中，有10位認為沒(méi)有足夠證據證明阿杜卡瑪單抗的療效。該藥物被批準上市后，FDA專(zhuān)家委員會(huì )有4人離職，此外有醫生公開(kāi)聲明稱(chēng)決不會(huì )向病人推薦這一藥品。

       因此，疊加多重因素，在再評審過(guò)程中，相關(guān)部門(mén)難免要更加慎重。

       -03-

       971、綠谷和AD藥物的未來(lái)

       在相關(guān)人士看來(lái)，藥監部門(mén)當年突破爭議而通過(guò)971的果決，和如今的審慎態(tài)度，都是可以理解的：無(wú)論從何種角度，971都是真正意義上的新藥，其審評過(guò)程將會(huì )被世界關(guān)注。

       這樣的新藥，同時(shí)考驗著(zhù)藥監部門(mén)的科學(xué)判斷和創(chuàng )新精神。而嚴格和創(chuàng )新，本來(lái)就是一對矛盾體。二者在不斷互動(dòng)中，藥物監管水平才得以進(jìn)步——FDA的發(fā)展，也是充滿(mǎn)著(zhù)同樣的歷程。

       而醫保部門(mén)作為藥監之后的另一道門(mén)檻，決定了藥物能否擴大規模使用，從而研究界能進(jìn)一步獲取真實(shí)世界數據，進(jìn)而再進(jìn)一步去判斷藥物的安全和有效性，形成藥物發(fā)展的閉環(huán)。

       2025年7月7日，國家藥監局綜合司再次公開(kāi)征求《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序（試行）（修訂稿征求意見(jiàn)稿）》及政策解讀意見(jiàn)。

       上一次該修訂稿征求意見(jiàn)是在2023年8月?！端幤犯綏l件批準上市申請審評審批工作程序（試行）》在2020年7月正式發(fā)布，但此前已有多個(gè)自主研發(fā)的創(chuàng )新藥有條件批準上市，包括971、君實(shí)生物的PD-1特瑞普利單抗、信達生物的PD-1信迪利單抗、恒瑞醫藥的HER2吡咯替尼等。

       與971所不同的是，上述藥物都是做完二期臨床試驗就獲批的腫瘤藥物，而971已完成了三期試驗。并且，上述藥物都已通過(guò)了再審，目前仍在市銷(xiāo)售，只有971暫未通過(guò)再審。

       接近人士認為，修訂稿再次征求意見(jiàn)或與971的再獲批至今懸而未決相關(guān)。但其無(wú)法確定，這個(gè)文件能否成為971評審能夠回轉的一個(gè)轉折點(diǎn)。?其認為，比起許多腫瘤領(lǐng)域，關(guān)于A(yíng)D的探索還算是在初期階段，在其靶點(diǎn)、機制都需要進(jìn)一步驗證，“但企業(yè)在探索研究的同時(shí)還要生存”。目前公司希望能繼續將國內外臨床試驗進(jìn)行下去，但資金要從何而來(lái)，仍然沒(méi)有答案。