2025年上半年，美國生物制藥行業(yè)經(jīng)歷了劇烈的政策調整，衛生與公眾服務(wù)部（HHS）在部長(cháng)小羅伯特·肯尼迪（Robert F. Kennedy Jr.）的領(lǐng)導下進(jìn)行了大規模重組，FDA、CDC和美國國立衛生研究院（NIH）的預算遭到大幅削減，導致新藥審批延遲，部分研發(fā)項目受阻。
盡管如此，肥胖癥和罕見(jiàn)遺傳病治療仍是行業(yè)最受關(guān)注的領(lǐng)域，多家藥企的關(guān)鍵臨床試驗數據將在下半年揭曉，可能重塑市場(chǎng)格局。
肥胖癥治療：禮來(lái)orforglipron成焦點(diǎn)
當前市場(chǎng)諾和諾德Wegovy（司美格魯肽）2024年銷(xiāo)售額超200億美元，但需每周注射，禮來(lái)Zepbound（替爾泊肽）作為雙靶點(diǎn)GLP-1/GIP激動(dòng)劑，療效更強，但同樣需注射患者對注射劑的依從性較低，口服GLP-1藥物可能成為“游戲規則改變者”。
orforglipron是一種GLP-1受體激動(dòng)劑，與諾和諾德的司美格魯肽注射液屬于相同靶點(diǎn)，其作用機制也是激活血糖調節、減緩胃排空以及降低食欲等。為口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，每日一次。比注射劑更方便，患者接受度更高生產(chǎn)成本更低，定價(jià)可能更具競爭力。
下半年，該制藥公司預計將報告III期A(yíng)TTAIN試驗的頂線(xiàn)數據，該試驗正在研究orforglipron在肥胖或超重且有體重相關(guān)合并癥的成人中的減肥潛力。
4月，禮來(lái)發(fā)布了一項2型糖尿病研究的后期數據，該數據顯示40周時(shí)血糖水平降低了1.5%。雖然不是專(zhuān)門(mén)為評估體重減輕而設計的，但該研究還發(fā)現，服用orforglipron的患者減輕了7.9%的體重，而安慰劑對照組為1.6%。安全性方面14%的患者在最高劑量下出現惡心和13%的患者嘔吐。
脊髓性肌萎縮癥(SMA)治療：ScholarRock的apitegromab
預計FDA將在9月22日或之前公布對Scholar Rock的研究抗體apitegromab的決定，這家總部位于馬薩諸塞州劍橋的生物技術(shù)公司正在提議將這種抗體用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA），SMA是一種罕見(jiàn)的遺傳病，每6,000至11,000名活產(chǎn)嬰兒中約有1名受到影響。 Apitegromab通過(guò)靶向肌肉生長(cháng)抑制素起作用，肌肉生長(cháng)抑制素是一種抑制肌肉發(fā)育的信號蛋白。阻斷肌肉生長(cháng)抑制素后，患者可以潛在地避免肌肉萎縮。通過(guò)這種作用方式，可以幫助改善SMA患者的運動(dòng)功能。
去年10月發(fā)布的III期數據顯示與安慰劑相比，接受apitegromab治療的2至12歲患者的Hammersmith功能運動(dòng)量表擴展提高了1.8分。此外，該藥在與肥胖藥物聯(lián)用后還會(huì )產(chǎn)生一些積極的效果，6月的中期數據顯示，當與禮來(lái)的tirzepatide（以Zepbound的名義銷(xiāo)售用于減肥）一起使用時(shí)，apitegromab比單獨使用tirzepatide多保留55%的瘦肌肉質(zhì)量。
亨特綜合征：Regenxbio的RGX-121
亨特綜合征又名粘多糖貯積癥II型(MPS II)是一種罕見(jiàn)的X連鎖隱性疾病，由溶酶體酶-艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(I2S)缺乏引起，導致糖胺聚糖(GAGs)在組織中積聚，包括硫酸乙酰肝素(HS)，最終導致細胞、組織和器官功能障礙，包括中樞神經(jīng)系統功能障礙。MPS II患者中I2S酶活性的關(guān)鍵生物標志物包括其底物硫酸乙酰肝素(HS)D2S6，已證明其與該疾病的神經(jīng)認知表現相關(guān)。
RGX-121是一種基因療法，旨在使用AAV9載體將編碼人艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS)的轉基因遞送至中樞神經(jīng)系統(CNS)，向CNS細胞內遞送IDS轉基因可以為患者提供一個(gè)永久性的IDS分泌源，并能突破血腦屏障，從而糾正或修復周?chē)毎倪z傳缺陷或功能異常。RGX-121已獲得美國FDA授予的孤兒藥資格、罕見(jiàn)兒科疾病認定、快速通道資格和再生醫學(xué)先進(jìn)療法認定。
1/2/3期CAMPSIITE試驗(NCT03566043)的結果顯示，使用Regenxbio的一次性基因療法RGX-121治療的粘多糖貯積癥II型患者在給藥16周后，大腦疾病活動(dòng)的關(guān)鍵生物標志物D2S6的水平下降。該試驗達到主要終點(diǎn)，患者的腦脊液D2S6水平平均降低86%，接近正常水平，D2S6是大腦疾病活動(dòng)的關(guān)鍵生物標志物之一。Regenxbio預計FDA將在11月9日之前就該藥物的申請做出決定。
另一種值得期待的亨特綜合征療法為Denali Therapeutics的酶替代療法tividenofusp alfa（DNL310）這是一種正在開(kāi)發(fā)中的鼠尿苷酸-2-硫酸酶（IDS）融合蛋白，專(zhuān)門(mén)設計用于通過(guò)每周一次的靜脈注射改善II型粘多糖貯積癥（MPS II）患者的腦部和全身癥狀。該藥物利用融合技術(shù)，將IDS與特定的轉運載體結合，從而有助于穿越血腦屏障，確保酶能夠到達中樞神經(jīng)系統，并發(fā)揮治療效果。2月份披露的I/II期數據顯示，該治療在疾病生物標志物方面引起了“實(shí)質(zhì)性和顯著(zhù)”的改善，同時(shí)還導致了更好的聽(tīng)力和發(fā)育結果。FDA將目標行動(dòng)日期定為2026年1月5日。
精神分裂癥認知障礙：Atai Life Sciences的RL-007
精神分裂癥的認知癥狀與多種神經(jīng)遞質(zhì)(谷氨酸、GABA和乙酰膽堿)的失衡有關(guān)，神經(jīng)遞質(zhì)的失衡影響了相關(guān)受體的功能。RL-007是一種多靶點(diǎn)抑制劑，可調節膽堿能、谷氨酸能和GABA-B受體從而改善患者認知功能。RL-007 IIa期臨床試驗結果顯示，RL-007可
改善認知癥狀具體數據預計將于2025年第三季度發(fā)布。
斑禿、特應性皮炎：Nektar的rezpeg
REZPEG是Nektar通過(guò)高聚物偶聯(lián)技術(shù)設計而來(lái)的IL-2偶聯(lián)物。一般來(lái)說(shuō)，傳統IL-2半衰期只有1-2個(gè)小時(shí)，而REZPEG通過(guò)將阿地白介素氨基酸序列與PEG片段進(jìn)行化學(xué)偶聯(lián)，半衰期得到顯著(zhù)延長(cháng)，每個(gè)月只需注射1-2次。REZPEG可以選擇性地促進(jìn)調節性T細胞（Tregs）在體內的增殖與激活，以治療自身免疫性疾病患者。
2月，該公司宣布達到IIb期REZOLVE-AA研究將在尚未接受JAK抑制劑或其他生物制劑治療的重癥至極重癥斑禿患者中測試。除了斑禿，Nektar還在1型糖尿病和特應性皮炎中測試rezpeg。預計2025年Q4公布相關(guān)數據。
結語(yǔ)
盡管政策環(huán)境動(dòng)蕩，生物制藥行業(yè)在肥胖、罕見(jiàn)病等領(lǐng)域的創(chuàng )新仍在加速?？诜礼LP-1藥物：若禮來(lái)orforglipron數據優(yōu)異，可能顛覆肥胖治療市場(chǎng)；罕見(jiàn)病基因療法：apitegromab、RGX-121若獲批，將帶動(dòng)行業(yè)估值提升；精神分裂癥新藥：Atai的RL-007若成功，可能成為認知障礙治療標桿。同時(shí)，政策和臨床數據又有不確定性，具體進(jìn)展藥渡將持續關(guān)注。 參考資料： 1.https://www.biospace.com/drug-development/5-second-half-biopharma-milestones-to-watch
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