銅是從細菌和真菌到植物、動(dòng)物以及人類(lèi)生命活動(dòng)的基本元素，作為必需酶的輔助因子，在生命活動(dòng)中發(fā)揮著(zhù)必不可少的作用。銅在人體中是一種微量元素，細胞內銅離子的濃度通過(guò)主動(dòng)穩態(tài)機制保持在非常低的水平，一旦超過(guò)閾值，銅就會(huì )變得有毒，導致細胞死亡。
銅死亡（Cuproptosis）是于 2022 年發(fā)現的一種新型程序性細胞死亡方式，其發(fā)生機制與細胞內銅離子穩態(tài)失衡及蛋白質(zhì)脂?；^(guò)程的異常調控密切相關(guān)。具體而言，銅離子過(guò)載可導致線(xiàn)粒體三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶（例如 DLAT）的脂?；揎椢蓙y，引發(fā)線(xiàn)粒體功能障礙和蛋白質(zhì)毒性應激，最終觸發(fā)獨特的細胞死亡通路。
銅死亡療法具有癌癥治療的巨大潛力，但這需要克服癌細胞對銅積累的抵抗機制，同時(shí)避免全身毒性。
2025 年 7 月 11 日，天津大學(xué)張育淼教授團隊在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上發(fā)表了題為：Covalent organic framework eliciting a click-based intracellular copper accumulation cascade for cuproptosis cancer therapy 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了基于點(diǎn)擊化學(xué)的共價(jià)有機框架，引發(fā)細胞內銅積累級聯(lián)反應，抑制腫瘤細胞生長(cháng)，實(shí)現放大的用于銅死亡癌癥治療。
在這項新研究中，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種銅死亡療法納米系統--P1+P2@COF@F127-D，僅利用內源性銅通過(guò)級聯(lián)富集實(shí)現基于銅死亡的癌癥治療。該納米系統通過(guò)向癌細胞引入銅輸出抑制劑 DC_AC50 來(lái)啟動(dòng)級聯(lián)反應，該抑制劑會(huì )特異性地使癌細胞內亞銅離子（Cu+）水平持續升高，通過(guò)阻斷銅的主要儲存和運輸途徑，導致不可逆的銅死亡。
具體來(lái)說(shuō)，將谷氨酰胺酶-1（GLS1）的小分子抑制劑 C147 的兩種前藥 P1 和 P2 封裝在谷胱甘肽響應型含二硫鍵的共價(jià)有機框架（ss-COF）中，得到 P1+P2@COF。DC_AC50 通過(guò)谷胱甘肽響應型連接子與泊洛沙姆 127（F127）共價(jià)連接，得到的偶聯(lián)物 F127-DC_AC50（F127-D）隨后用于修飾 P1+P2@COF，得到水分散性 P1+P2@COF@F127-D 納米顆粒。當這些納米顆粒被癌細胞攝取后，DC_AC50 和前藥得以釋放，DC_AC50 抑制癌細胞中過(guò)表達的 ATOX1 和 CCS 蛋白與亞銅離子（Cu+）的相互作用，導致游離的 Cu+ 積累，從而通過(guò)破壞三羧酸循環(huán)以誘導癌細胞銅死亡。另一方面，游離的 Cu+ 的存在觸發(fā)了 P1 和 P2 的 CuAAC 偶聯(lián)反應，促進(jìn)了 GLS1 抑制劑 C147 的原位合成，隨后顯著(zhù)抑制了細胞內谷胱甘肽（GSH）的水平以及 GSH-Cu 復合物的形成。結果，GSH-Cu 復合物的減少進(jìn)一步促進(jìn)了 C147 的生成，形成了一個(gè)以"Cu+ 增加 - GLS1 抑制劑生成增加 - GSH 減少 - Cu+ 增加"為特征的自我強化反饋回路，通過(guò)基于內源性銅的機制增強了抗癌效果。
在小鼠黑色素瘤模型中，P1+P2@COF@F127-D 表現出很高的抗腫瘤功效，且未顯示出明顯的全身毒性。
該研究的亮點(diǎn)：
1、細胞內源性亞銅離子（Cu+）被利用來(lái)觸發(fā)細胞內銅死亡；
2、在癌細胞中特異性觸發(fā)點(diǎn)擊化學(xué)以增強銅死亡；
3、設計了一種銅-谷胱甘肽級聯(lián)反應，放大細胞內的銅死亡效應。
總的來(lái)說(shuō)，該研究成功開(kāi)發(fā)了一種基于共價(jià)有機框架（COF）的銅死亡療法納米系統，無(wú)需外源銅，利用內源性銅引發(fā)銅-谷胱甘肽介導的細胞內級聯(lián)反應，觸發(fā)細胞內銅積累，抑制腫瘤細胞生長(cháng)，從而實(shí)現放大的銅死亡癌癥治療。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00117-5
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