基于 mRNA 的療法已經(jīng)徹底改變了從遺傳疾病到傳染病和惡性腫瘤等一系列疾病的治療方式。脂質(zhì)納米顆粒（LNP）因其在新冠 mRNA 疫苗研發(fā)中的作用而得到證實(shí)，是目前唯一獲得臨床批準的 mRNA 遞送載體，并在蛋白質(zhì)替代療法和基因編輯方面展現出顯著(zhù)潛力。
然而，脂質(zhì)配方的 RNA 疫苗在臨床應用中與人類(lèi)劑量限制性全身炎癥反應相關(guān)，導致許多副作用，包括疼痛、腫脹和發(fā)熱。與只需少量抗原就能引發(fā)強烈免疫反應的預防性 mRNA 疫苗不同，治療性 mRNA 需要多達 1000 倍的蛋白質(zhì)才能達到治療窗口。這種更高的要求可能會(huì )導致反應原性增強，并可能反過(guò)來(lái)通過(guò)激活內源性 RNA 傳感器而降低 mRNA 轉染效率。此外，LNP 固有的反應原性可能會(huì )加劇許多常與炎癥相關(guān)的慢性疾病的進(jìn)展，從而給使用 mRNA 療法治療慢性疾病帶來(lái)額外的挑戰。
因此，要想充分發(fā)揮 mRNA 作為治療藥物的全部潛力，關(guān)鍵在于提高 mRNA 的遞送效率，同時(shí)將反應原性降至最低。
2025 年 7 月 14 日，北京大學(xué)藥學(xué)院苗蕾研究員聯(lián)合中國科學(xué)院化學(xué)所呂雪光研究員，南方科技大學(xué)王澤峰教授及北京大學(xué)人民醫院副主任醫師丁晶，在 Nature communications 期刊發(fā)表了題為：Boosting RNA nanotherapeutics with V-ATPase activating non-inflammatory lipid nanoparticles to treat chronic lung injury 的研究論文。
可該研究開(kāi)發(fā)了一種可霧化吸入的非炎性脂質(zhì)納米顆粒（NIF-LNP），通過(guò)激活 V-ATP 酶，增強 RNA 納米療法治療慢性肺損傷。
脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是 mRNA 遞送的一種很有前景的平臺。然而，由于其反應原性和遞送效果不佳，其在炎癥性肺部疾病中的應用受到限制。
在這項最新研究中，研究團隊通過(guò)將從天然產(chǎn)物庫中鑒定出的熊果酸（Ursolic Acid）納入一種可生物降解的陽(yáng)離子磷酰胺衍生脂質(zhì)納米顆粒（LNP）配方中，開(kāi)發(fā)出一種非炎性脂質(zhì)納米顆粒（non-inflammatory LNP，簡(jiǎn)稱(chēng)為 NIF-LNP）。與含有可電離脂質(zhì) ALC-0315 的 LNP 相比，NIF-LNP 在肺部的蛋白質(zhì)表達水平增強了 40 倍，且未引起明顯的反應原性。
進(jìn)一步全基因 CRISPR 篩選顯示，熊果酸能夠激活 V-ATP 酶復合物，一方面促進(jìn)內體酸化，增強可電離脂質(zhì)與內體膜的融合，加速 mRNA 的胞質(zhì)釋放；另一方面維持內體穩定，避免內體膜大面積破裂，并招募 ESCRT 蛋白修復內體損傷。
此外，該研究還發(fā)現，使用 NIF-LNP 遞送細胞內晝夜節律調節基因 NR1D1 的 mRNA，在支氣管肺發(fā)育不良和特發(fā)性肺纖維化中顯示出顯著(zhù)的治療效果。
為提高臨床可行性，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種凍干制劑，具有良好的霧化和凍干穩定性，穩定性可保持 90 多天，經(jīng)過(guò)霧化吸入后，在臨床前的小鼠、幼鼠和比格犬模型顯示出高效的 mRNA 轉染效果。
總的來(lái)說(shuō)，該研究開(kāi)發(fā)的這種激活 V-ATP 酶的可霧化吸入的非炎性脂質(zhì)納米顆粒（NIF-LNP），為治療各種慢性炎癥性肺部疾病提供了一種可行策略。
北京大學(xué)藥學(xué)院苗蕾研究員、中國科學(xué)院化學(xué)所呂雪光研究員，南方科技大學(xué)王澤峰教授以及北京大學(xué)人民醫院副主任醫師丁晶（兼共同第一作者）為論文的通訊作者。沈陽(yáng)藥科大學(xué)博士生趙志強、北京大學(xué)藥學(xué)院博士生單新竹、北京大學(xué)藥學(xué)院博士生馬斌為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-61688-z
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