近日，艾伯維斥資7億美元預付款，引進(jìn)IGI Therapeutics SA（IGI）公司的三特異性抗體新藥ISB 2001，在北美、歐洲、日本和大中華區開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化的獨家權利。根據協(xié)議，IGI將獲得7億美元的預付款，并有資格獲得高達12.25億美元的開(kāi)發(fā)、監管和商業(yè)里程碑付款，以及分層的兩位數凈銷(xiāo)售額特許權使用費。

       根據公開(kāi)資料，ISB 2001是一款靶向CD38、BCMA和CD3的三特異性抗體，目前處于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤1期臨床開(kāi)發(fā)階段，已獲得FDA授予的孤兒藥資格認定和快速通道資格。

       目前，針對多發(fā)性骨髓瘤已有多款靶向BCMA和CD3的雙抗藥物獲批上市，包括強生的Tecvayli、輝瑞的Elrexfio和再生元Lynozyfic。ISB 2001在組合中加入CD38，增強對BCMA低表達腫瘤細胞的結合能力，并通過(guò)下調抗原表達來(lái)阻止癌癥產(chǎn)生耐藥性，有望成為新一代治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物。

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制藥巨頭連續加碼

       在今年ASCO年會(huì )上，IGI公司公布了ISB 2001在復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的1期數據。

       35名患者中，近一半曾接受過(guò)BCMA靶向治療。超過(guò)40%的患者嘗試過(guò)T細胞導向療法，例如BCMA雙特異性抗體。ISB 2001的總緩解率（ORR）為79%，近30%的患者達到了完全緩解（CR）。

       無(wú)患者出現劑量限制性毒性。60%的患者出現了3級或更嚴重的血液學(xué)治療相關(guān)不良事件（TEAE）。超過(guò)三分之二的患者出現了細胞因子釋放綜合征（CRS），但所有病例均為1級或2級。

       這一結果成功吸引艾伯維將ISB 2001納入其血液瘤研發(fā)管線(xiàn)。

       值得一提的是，今年1月，艾伯維還曾引進(jìn)了一款血液瘤三抗——來(lái)自先聲再明的SIM0500，合作總金額超10億美元。該藥是一款靶向GPRC5D、BCMA和CD3的三特異性抗體，目前正在中美兩國開(kāi)展針對復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)的臨床1期研究。

       而在更早的2019年，艾伯維曾引進(jìn)Harpoon公司的BCMAxCD3xHSA的三特異性抗體HPN217。不過(guò)2023年又退回了該管線(xiàn)的獨家許可權。

       隨著(zhù)雙抗技術(shù)逐漸得到驗證，三抗藥物也隨之崛起。今年，艾伯維連續引進(jìn)兩款TCE三抗產(chǎn)品，可見(jiàn)其對多特異性抗體藥物的態(tài)度改變以及行業(yè)技術(shù)迭代加速的信號。艾伯維首席執行官Rob Michael在6月高盛的一次活動(dòng)上曾表示，將多特異性抗體作為公司腫瘤領(lǐng)域交易的重點(diǎn)。

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三抗正在成為新風(fēng)口

       單克隆抗體(monoclonal antibodies,mAbs)藥物因其特異性強、靶向性高和毒副作用小等特點(diǎn)，已在腫瘤、自身性免疫疾病等領(lǐng)域廣泛應用。

       但是，由于疾病的復雜性，例如，在腫瘤治療領(lǐng)域，由于免疫抑制性微環(huán)境及腫瘤免疫逃逸機制的復雜性，這種針對單一靶點(diǎn)的藥物往往難以達到理想的治療效果，臨床上表現為響應率不高，獲益群體比較有限。因此，雙特異性抗體(bispecific antibodies,雙抗)藥物應運而生，為治療提供了新途徑。目前，全球已有多款雙特異性抗體藥物獲批上市，適應證主要集中在腫瘤領(lǐng)域。

       在雙抗也逐漸走向成熟后，可以同時(shí)靶向三種不同的靶抗原或標志物三特異性抗體(trispecific antibodies,三抗)藥物成為藥企競爭的下一個(gè)戰略高地。

       與雙特異性抗體相比，三特異性抗體還能夠與腫瘤細胞或免疫細胞表面的另一個(gè)靶點(diǎn)相結合，或橋接免疫細胞并阻斷雙信號通路等作用，更有利于將藥物或免疫細胞重定向至腫瘤部位，增強結合特異性，提高靶向性，降低脫靶毒性，從而提升抗腫瘤能力。

       三特異性抗體按照作用機制的不同主要分為：T細胞接合器、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、NK細胞接合器、靶向三個(gè)腫瘤相關(guān)抗原(TAA)，以及三功能融合蛋白等。

       其中，T細胞接合器(TCE)是目前開(kāi)發(fā)最多的類(lèi)型。該類(lèi)抗體一端為T(mén)細胞重定向臂（通常靶向CD3），另一端或多端連接其他目標抗原（一般為腫瘤相關(guān)抗原TAA）。通過(guò)這種結構，TCE能夠精準地將目標細胞與T細胞結合，特異性激活T細胞，從而殺傷目標細胞，產(chǎn)生精準治療效果。從靶點(diǎn)排行也可以看到CD3是全球在研三抗選擇最多的靶點(diǎn)。

圖1 全球在研三特異性抗體藥物靶點(diǎn)排行

圖片來(lái)源：藥智數據

       目前，全球尚無(wú)三特異性抗體藥物上市，但已有多家生物醫藥企業(yè)布局。藥智數據顯示，目前全球在研三特異性抗體管線(xiàn)數量超過(guò)100項，大多數處于臨床早期階段。

圖2 全球在研三特異性抗體藥物研發(fā)階段

圖片來(lái)源：藥智數據

       從適應癥來(lái)看，大部分三抗集中在腫瘤領(lǐng)域，免疫、血液、呼吸領(lǐng)域也有部分在研項目。其中進(jìn)展最快的是一款眼科三特異性抗體——Restoret（EYE103），這是唯一一款進(jìn)入Ⅲ期臨床階段的三特異性抗體。該藥是一種三特異性Wnt激動(dòng)劑抗體，擬用于糖尿病性黃斑水腫（DME）、新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（NVAMD）等眼底疾病。

       從企業(yè)來(lái)看，多家制藥巨頭早已開(kāi)始布局三特異性抗體。

       強生在多發(fā)性骨髓瘤（MM）領(lǐng)域已有眾多產(chǎn)品，目前又開(kāi)發(fā)了三抗藥物JNJ-5322（BCMA/GPRC5D/CD3）。在今年ASCO年會(huì )上，強生披露了該藥的首個(gè)臨床數據，在未接受過(guò)BCMA/GPRC5D治療的RRMM患者中ORR達到了100%，而且在三藥耐藥的患者中，ORR高達86%，療效堪比CAR-T，有望成為下一代MM治療領(lǐng)域的有力競爭者。

       艾伯維在今年已連續引進(jìn)兩款三抗，加固血液領(lǐng)域護城河。

       阿斯利康開(kāi)發(fā)的AZD5492是全球首 款CD20/TCR/CD8三特異性抗體，該藥用于復發(fā)性或難治性B細胞惡性腫瘤和系統性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎癥性肌病，均已進(jìn)入臨床研究。阿斯利康另一款三抗藥物AZD9793（靶向GPC3/TCR/CD8）也已啟動(dòng)1期臨床試驗，擬用于多種實(shí)體瘤。

       默沙東以6.8億美元收購Harpoon Therapeutics，獲得DLL3/CD3/albumin三抗HPN328（MK-6070）等一系列TCE產(chǎn)品。默沙東目前正在進(jìn)行MK-6070用于小細胞肺癌的臨床Ⅱ期研究。

       輝瑞開(kāi)發(fā)了兩款自免三特異性抗體PF-07275315和PF-07264660，前者為抗IL-4/IL-13/TSLP三抗，后者為抗IL-4/IL-13/IL-33三抗，目前這兩款產(chǎn)品均處于2期臨床階段，適應證為特應性皮炎、哮喘。輝瑞還與天廣實(shí)/康源博創(chuàng )達成合作，共同合作探索GPRC5D/BCMA/CD3三抗MBS314項目在MM治療的全球臨床開(kāi)發(fā)機會(huì )。

       GSK同樣瞄準自免三抗，以3億美元的首付款、5.5億美元的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，從恩沐生物引進(jìn)CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46。該藥目前正在美國和中國進(jìn)行治療白血病和淋巴瘤的1期臨床試驗。但GSK計劃重點(diǎn)開(kāi)發(fā)該候選藥物在B細胞驅動(dòng)的自身免疫性疾病領(lǐng)域的應用，例如系統性紅斑狼瘡（SLE）和狼瘡性腎炎（LN）等。

       在國內藥企中，三特異性抗體同樣受到追崇。

       2024年11月，維立志博NewCo模式將其CD19/BCMA/CD3三特異性抗體LBL-051授權給Oblenio Bio。

       恩沐生物、先聲再明、天廣實(shí)的三抗產(chǎn)品也已成功授權出海。另外，匯宇海玥的HY05350（靶向CD3/MSLN/PD-L1）、華東醫藥的DR30206（靶向PD-L1/VEGF/TGF-β的抗體融合蛋白）、神州細胞的SCTB41（靶向PD-1/VEGF/TGF-β）、齊魯制藥的QLS4131（靶向GPRC5D/BCMA/CD3）、惠和生物的CC312（靶向CD19/CD3/CD28）等均已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。

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結語(yǔ)

       三特異性抗體及多特異性抗體可以同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)，通過(guò)多種機制協(xié)同作用，提供更深入、更持久的治療效果。

       然而，三特異性抗體的發(fā)展仍面臨挑戰。例如，其高度刺激免疫系統可能會(huì )引發(fā)CRS，在臨床應用中需要探索降低毒性的方法；同時(shí)，多特異性抗體的結構更復雜，生產(chǎn)工藝難度會(huì )隨著(zhù)與抗體相關(guān)的特異性靶標數量增加而增加，純化環(huán)節相較于單抗和雙抗更復雜。

       盡管面臨這些挑戰且尚未有產(chǎn)品獲批上市，但三特異性抗體已展現出巨大的潛力和應用前景，有望引領(lǐng)腫瘤、免疫等疾病治療的新前沿。

       參考來(lái)源：

       1.https://news.abbvie.com/2025-07-10-AbbVie-and-Ichnos-Glenmark-Innovation-IGI-Announce-Exclusive-Global-Licensing-Agreement-for-ISB-2001,-a-First-in-Class-CD38xBCMAxCD3-Trispecific-Antibody

       2.DOI:10.13345/j.cjb.240203

       3.DOI:10.13376/j.cbls/2024047