499元。當萬(wàn)泰生物九價(jià)HPV疫苗宣布定價(jià)時(shí)，直接打破了跨國巨頭默沙東長(cháng)達十一年的市場(chǎng)壟斷，將九價(jià)HPV疫苗直接拉入了“百元時(shí)代”。

       它是一個(gè)時(shí)代的終結，也是一個(gè)新時(shí)代的序幕。

       其實(shí)，這枚價(jià)格“炸彈”的伏筆，早在二十多年前就已埋下。那是在2002年，廈門(mén)大學(xué)一間通宵亮燈的實(shí)驗室里，一群科學(xué)家做出了一個(gè)近乎“異端”的決定：在全球生物制藥界都將目光鎖定在先進(jìn)但被專(zhuān)利高墻環(huán)繞的“真核細胞”技術(shù)路線(xiàn)時(shí)，他們毅然選擇了一條幾乎被判了死刑的、更原始也更艱難的道路——大腸埃希菌表達系統。

       開(kāi)辟一條新的技術(shù)路線(xiàn)不是一條容易走的路。

       除了疫苗開(kāi)發(fā)本身需要經(jīng)歷從探索，到動(dòng)物驗證，再到漫長(cháng)的臨床有效及安全性驗證的過(guò)程。更重要的是，這其中幾乎沒(méi)有任何可以借鑒的前人經(jīng)驗。而從一間實(shí)驗室的孤注一擲，到一支足以改寫(xiě)全球疫苗格局的產(chǎn)品的誕生，這中間橫亙著(zhù)二十余年的時(shí)光，上

       百萬(wàn)次枯燥的實(shí)驗，以及幾代科研人員的青春與堅守。

       這并非一個(gè)簡(jiǎn)單的產(chǎn)品上市故事，而是一場(chǎng)圍繞著(zhù)病毒、專(zhuān)利、技術(shù)與信念展開(kāi)的漫長(cháng)遠征。

       更深遠意義，國產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗的上市，不僅將改寫(xiě)中國宮頸癌防治的公共衛生版圖，也為全球生物制藥產(chǎn)業(yè)提供了一個(gè)關(guān)于如何挑戰技術(shù)壟斷與實(shí)現普惠醫療的中國方案。

       九價(jià)HPV疫苗“國產(chǎn)替代”為何等了近二十年？

       最近兩年，中國的創(chuàng )新藥行業(yè)敘事，從此前的“國產(chǎn)替代”已經(jīng)慢慢演變成“全球引領(lǐng)”，一款“此前沒(méi)有救命藥”在三五年里便誕生，似乎是一件稀松平常的事。然而在疫苗領(lǐng)域，這種后來(lái)者的追趕，遠沒(méi)有“輕而易舉”一說(shuō)，它是一個(gè)篳路藍縷的過(guò)程。

       究其原因，疫苗不像一般的生物藥，它因其公衛屬性，是一個(gè)“系統工程”，從研發(fā)投入到安全及有效性驗證通常都需要十年以上時(shí)間。

       萬(wàn)泰的首支國產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗“馨可寧®”，從啟動(dòng)到2019年上市，歷時(shí)16年。而難度更高、保護范圍更廣的九價(jià)HPV疫苗，其研發(fā)于2007年便已正式啟動(dòng)，但直到如今才落地。

       其實(shí)，在宮頸癌疫苗的機理發(fā)現層面，中國不算晚，甚至是做出過(guò)一些“奠基性”的工作。但之所以直到本世紀初產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)程才慢慢開(kāi)始，這背后有一個(gè)繞不開(kāi)的東西，就是專(zhuān)利的圍城。

       20世紀70年代，德國病毒學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森（Harald zur Hausen）提出了一個(gè)與主流觀(guān)點(diǎn)相悖的大膽假設：宮頸癌可能由一種病毒——人乳頭瘤病毒（HPV）引起 。在此之前，科學(xué)界普遍認為單純皰疹病毒2型（HSV-2）是罪魁禍首 。楚爾·豪森的理論在當時(shí)備受質(zhì)疑，但他堅持了超過(guò)十年。最終在1984年，他團隊成功從宮頸癌組織中分離并克隆出了HPV16和HPV18型病毒的DNA，證實(shí)了它們與全球約70%的宮頸癌病例相關(guān)。

       這項石破天驚的發(fā)現，為通過(guò)疫苗預防一種主要癌癥打開(kāi)了大門(mén)，也為楚爾·豪森贏(yíng)得了2008年的諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。

       科學(xué)的火炬隨后被傳遞到一位中國科學(xué)家手中。

       1991年，遠在澳大利亞昆士蘭大學(xué)的中國學(xué)者周健與他的合作者伊恩·弗雷澤（Ian Frazer）教授，在實(shí)驗室中取得了另一項關(guān)鍵突破。他們利用基因工程技術(shù)，成功在體外合成了HPV的病毒樣顆粒（Virus-like Particles, VLPs）。

       VLPs擁有與天然病毒幾乎完全相同的外殼結構，能夠高效激發(fā)人體免疫系統產(chǎn)生保護性抗體，但其內部不含病毒的遺傳物質(zhì)DNA，因此不具感染性，是理想的疫苗抗原。這項發(fā)明，為所有現代HPV疫苗的誕生奠定了最核心的技術(shù)基石。

       周健和弗雷澤的VLP技術(shù)，很快被兩大制藥巨頭默沙東（MSD）和葛蘭素史克（GSK）收入囊中。它們利用各自成熟的“真核細胞表達系統”——默沙東使用酵母細胞，葛蘭素史克使用昆蟲(chóng)細胞——成功將VLP技術(shù)產(chǎn)業(yè)化，并分別于2006年和2007年推出了全球首批HPV疫苗佳達修®（Gardasil）和希瑞適®（Cervarix）。

       與此同時(shí)，這兩家公司圍繞其核心產(chǎn)品，構建起了關(guān)鍵的“專(zhuān)利壁壘”。 

       例如，GSK的專(zhuān)利保護了其二價(jià)HPV疫苗“希瑞適®”包含的特定佐劑，并試圖用其他專(zhuān)利覆蓋更廣的多價(jià)疫苗組合。而MSD則為其九價(jià)HPV疫苗中涉及的部分HPV類(lèi)型的L1蛋白，申請了經(jīng)過(guò)密碼子優(yōu)化的基因序列專(zhuān)利，以提高生產(chǎn)效率。

       盡管二者本身是競爭對手，但他們倆在防御“共同的敵人”上卻很有默契，一個(gè)卡“上游”，一個(gè)卡“下游”，共同構成了一道復雜的法律和技術(shù)屏障。

       這使得全球HPV疫苗市場(chǎng)由此進(jìn)入了長(cháng)達十余年的雙寡頭壟斷時(shí)代。這形成了一個(gè)深刻的悖論：一位中國科學(xué)家為HPV疫苗的發(fā)明做出了奠基性的貢獻，但中國的生物制藥企業(yè)卻被擋在了產(chǎn)業(yè)化的大門(mén)之外。

       隨后的市場(chǎng)演變進(jìn)一步加劇了這一格局。

       在一系列商業(yè)競爭后，GSK的“希瑞適®”逐漸在全球市場(chǎng)，特別是在美國市場(chǎng)失利，最終于2016年退出美國市場(chǎng)，使得默沙東的“佳達修®”系列，尤其是后來(lái)的九價(jià)HPV疫苗Gardasil® 9，幾乎獨霸了全球高價(jià)次HPV疫苗市場(chǎng)。

       長(cháng)達十余年的壟斷，導致了HPV疫苗價(jià)格居高不下和全球性的供應短缺。結果就是，中國適齡女性（9-26歲）在數量最多的那幾年里，只能選擇價(jià)格最高的九價(jià)HPV疫苗。

       另辟蹊徑：來(lái)自中國的解決方案 

       面對，兩家HPV疫苗先驅在專(zhuān)利上打造的圍墻，也倒逼著(zhù)中國的企業(yè)從技術(shù)底層重新探路。

       為此，夏寧邵團隊做出了一個(gè)在當時(shí)看來(lái)極其大膽甚至有些“瘋狂”的決定：放棄主流的酵母、昆蟲(chóng)細胞等真核表達系統，轉而采用結構最簡(jiǎn)單、成本最低廉的“大腸埃希菌原核表達系統”。

       這是一個(gè)巨大的賭注。

       當時(shí)的國際學(xué)術(shù)界普遍認為，大腸埃希菌這種簡(jiǎn)單的原核生物，其細胞內環(huán)境缺少復雜的蛋白修飾和折疊機制，根本無(wú)法正確組裝出結構如此精密的VLP。用它來(lái)生產(chǎn)HPV疫苗，被許多人視為“幾乎不可能完成的任務(wù)”。

       廈門(mén)大學(xué)公共衛生學(xué)院教授李少偉回憶，當時(shí)通行的做法是先表達純化蛋白，再在體外進(jìn)行復性組裝，但這條路早已被證明對HPV疫苗行不通。萬(wàn)泰團隊必須從零開(kāi)始，攻克讓大腸埃希菌在體內直接完成VLP組裝的世紀難題。

       盡管技術(shù)風(fēng)險極高，但這條“窄門(mén)”背后卻有著(zhù)兩大戰略意義。

       首先，這是一條擁有完全自主知識產(chǎn)權的道路。意味著(zhù)未來(lái)的生產(chǎn)和銷(xiāo)售將不受任何掣肘，真正實(shí)現了技術(shù)的自主可控，不需要再為專(zhuān)利買(mǎi)單。其次，大腸埃希菌的培養周期極短，僅需20小時(shí)左右，而真核細胞的培養則動(dòng)輒數周。這使得其生產(chǎn)效率極高，能夠以更低的成本實(shí)現大規模量產(chǎn)。

       因此，如今499元的定價(jià)，并非只是純粹的“價(jià)格戰”，而是來(lái)自中國的技術(shù)路徑本身有著(zhù)成本優(yōu)勢。巨頭的高定價(jià)，不只是其市場(chǎng)策略，而是價(jià)格真的下不來(lái)。

       早在2017年，萬(wàn)泰用二價(jià)HPV疫苗驗證了這條自主技術(shù)路徑的有效性。而如今，從二價(jià)HPV疫苗邁向九價(jià)HPV疫苗，則是一場(chǎng)難度呈指數級躍升的攻堅戰。

       從預防2種HPV型別到預防9種HPV型別，絕非簡(jiǎn)單的“2+7=9”。廈門(mén)大學(xué)公共衛生學(xué)院院長(cháng)張軍形容，九價(jià)HPV疫苗相當于“九種獨立的疫苗”，需要將九種不同的VLP抗原，在互不干擾、保持各自活性的前提下，完美地整合進(jìn)僅0.5毫升的針劑中。

       在這個(gè)過(guò)程中，萬(wàn)泰生物作為技術(shù)的承接方，也通過(guò)?量實(shí)驗優(yōu)化工藝，建?了覆蓋九種抗原的獨?質(zhì)量控制體系，最終確保了疫苗的穩定性和有效性。

       臨床前是一道坎，臨床環(huán)節又是難過(guò)的關(guān)。九價(jià)HPV疫苗的臨床試驗也極具挑戰性，相比于此前的二價(jià)HPV疫苗，如今需要驗證九種抗原在?體內的協(xié)同作?，確保每種抗原均能誘導?夠強的免疫反應，同時(shí)有著(zhù)良好的安全性。

       此外，國產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗的成功落地，也得益于一個(gè)高效運轉的產(chǎn)學(xué)研協(xié)同機制。

       這其中，廈門(mén)大學(xué)方面有包括夏寧邵院士在內的十余位核心疫苗科學(xué)家深度參與，投入其中的碩博士生以千計；而萬(wàn)泰生物則投入了約20名博士和150名碩士，專(zhuān)注于將實(shí)驗室的成果轉化為可規?；a(chǎn)的工業(yè)產(chǎn)品。

       這種合作模式分工明確：廈大團隊負責前端的基礎研究和概念驗證，探索科學(xué)上的可能性；一旦技術(shù)路徑被證實(shí)，萬(wàn)泰的研發(fā)和工程團隊便接手，進(jìn)行工藝開(kāi)發(fā)、中試放大、優(yōu)化生產(chǎn)流程，并最終承擔起大規模商業(yè)化生產(chǎn)的重任。

       中國制藥行業(yè)很長(cháng)一段時(shí)間被詬病從學(xué)界到工業(yè)界的轉化不夠，但萬(wàn)泰和廈大的這樣一個(gè)高效運轉的產(chǎn)學(xué)研協(xié)同機制，確保了科學(xué)發(fā)現能夠高效地轉化為公共衛生產(chǎn)品。

       因此，萬(wàn)泰這次九價(jià)HPV疫苗的落地，也算是為國內的科學(xué)轉化，找到了一條可復制的路徑。

       可以說(shuō)，萬(wàn)泰成功背后真正的護城河，并非某一兩項專(zhuān)利，而是近二十年間通過(guò)百萬(wàn)次實(shí)驗積累下來(lái)的、無(wú)法被輕易復制的“軟性的東西”——那些寫(xiě)不進(jìn)論文、無(wú)法充分完全描述，卻深植于團隊集體記憶中的經(jīng)驗、直覺(jué)和解決問(wèn)題的能力。這是屬于中國團隊的勤勞和智慧。

       國產(chǎn)高階HPV疫苗，重繪公共衛生版圖

       2023年，國家衛健委等十部門(mén)聯(lián)合印發(fā)《加速消除宮頸癌行動(dòng)計劃（2023—2030年）》，明確提出要促進(jìn)HPV疫苗接種。

       頂層設計里的一項“要求”，看起來(lái)只是一句口號，但放在中國如此一個(gè)人口體量之下，實(shí)際執行起來(lái)所需要投入的精力、財政和時(shí)間都是天量的。因此任何一個(gè)微小變量的變化，都是離這個(gè)目標更近一步的過(guò)程。

       而定價(jià)，就是一個(gè)極為關(guān)鍵的變量之一。

       在“降本”這條路上，除了前文提到的大腸埃希菌表達系統生產(chǎn)周期短、效率高底層技術(shù)原因之外，萬(wàn)泰在實(shí)際工藝生產(chǎn)層面，也做了不少工作。

       相較于二價(jià)HPV疫苗，九價(jià)HPV疫苗需要生產(chǎn)的蛋白種類(lèi)從2種增加到9種，但萬(wàn)泰依然沿用了原有的兩條生產(chǎn)線(xiàn)就完成了任務(wù)。這背后是一系列精妙的實(shí)際探索和優(yōu)化。

       例如，在原液生產(chǎn)的儲存階段，萬(wàn)泰將原來(lái)的復雜工藝步驟進(jìn)行簡(jiǎn)化，每一步的簡(jiǎn)化意味著(zhù)生產(chǎn)時(shí)間、

       人力成本和物料消耗的降低。加之完全自主的知識產(chǎn)權，無(wú)需支付高昂的專(zhuān)利許可費，共同構成了國產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗的成本優(yōu)勢。   

       這種成本優(yōu)勢的實(shí)現，也源于“質(zhì)量是設計出來(lái)的”這一核心理念。

       但成本的降低并不意味著(zhù)以質(zhì)量和安全性犧牲為代價(jià)，這是疫苗產(chǎn)品上市的根本——2023年7月發(fā)表在國際頂級醫學(xué)期刊《柳葉刀·感染病學(xué)》上的頭對頭研究結果表明，馨可寧®9在免疫應答和安全性方面，與進(jìn)口的佳達修®9相當。

       此外，馨可寧®9 III期臨床數據顯示，對于其所覆蓋的7種高危型HPV，接種后在18-45歲女性中未觀(guān)察到一例宮頸部位的12個(gè)月以上持續性感染，實(shí)現了對宮頸癌風(fēng)險的“保護前移”。

       效果與成本優(yōu)勢兼具的背后，是萬(wàn)泰從研發(fā)階段開(kāi)始，就著(zhù)眼于最終的產(chǎn)業(yè)化，審慎選擇工藝路線(xiàn)與設備。在生產(chǎn)過(guò)程中，更運用大數據和數字化工具對生產(chǎn)線(xiàn)參數進(jìn)行實(shí)時(shí)追蹤與分析，確保工藝的穩定與可重復，從源頭保障了產(chǎn)品的高品質(zhì) 。   此外，萬(wàn)泰生物九價(jià)HPV疫苗已獲批產(chǎn)線(xiàn)的設計產(chǎn)能高達2000萬(wàn)支/年，這將徹底改變過(guò)去“一針難求”的局面，解決了可及性難題。

       更重要的是，馨可寧®9是目前國內唯一獲批9-17歲年齡組采用兩針?lè )ń臃N的HPV疫苗。這意味著(zhù)，為一名初中女生提供完整的九價(jià)HPV疫苗保護，總費用不到1000元，且接種程序更為簡(jiǎn)便。

       從此，地方政府可以根據自身財政情況，制定更靈活的免疫規劃：在重點(diǎn)地區為學(xué)齡女孩推行免費或補貼的兩針?lè )ń臃N，同時(shí)成年女性也能以可負擔的價(jià)格自費接種三針。

       這種戰略靈活性的提升，也是中國助力WHO加速完成“2030年加速消除宮頸癌”目標。

       下一個(gè)前沿：全球化與更高價(jià)的未來(lái)

       萬(wàn)泰的雄心并未止步于國內市場(chǎng)。公司已明確表示，正在積極推進(jìn)九價(jià)疫苗的WHO預認證（Prequalification, PQ），從而獲得進(jìn)入廣大發(fā)展中國家市場(chǎng)的“通行證”，進(jìn)一步鞏固中國疫苗在全球健康治理中的貢獻。

       與此同時(shí)，研發(fā)的腳步仍在向前。團隊已經(jīng)啟動(dòng)了九價(jià)HPV疫苗在男性中的臨床試驗，以期將保護范圍擴大至男性相關(guān)腫瘤及尖銳濕疣。

       更長(cháng)遠的規劃，是研制覆蓋多達21種HPV型別的更高價(jià)HPV疫苗，目標將宮頸癌的預防率提升至99%以上。

       從追趕到并跑，再到在某些領(lǐng)域實(shí)現的超越，萬(wàn)泰的故事是中國生物醫藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展軌跡的一個(gè)縮影。

       它證明了通過(guò)選擇差異化的技術(shù)路線(xiàn)，并以極 致的科研堅守和工程創(chuàng )新精神將其走到極 致，中國企業(yè)完全有能力在與全球巨頭的競爭中，開(kāi)辟出一條屬于自己的道路。

       真正的護城河并非來(lái)自于對現有規則的適應，而是來(lái)自于對當前規則發(fā)出挑戰的勇氣和能力。

       萬(wàn)泰的這支疫苗，是中國生物醫藥產(chǎn)業(yè)的一次勝利，更是對全球所有致力于挑戰技術(shù)壟斷、實(shí)現普惠醫療的探索者的一次啟示。