鐵死亡（Ferroptosis）是 2012 年由哥倫比亞大學(xué) Brent Stockwell 實(shí)驗室發(fā)現的一種鐵依賴(lài)性的新型細胞程序性死亡方式，由過(guò)度堆積的過(guò)氧化脂質(zhì)（Peroxidized Lipids）誘導發(fā)生，其形態(tài)特征，作用方式以及分子機制與其他程序性死亡方式截然不同。近年來(lái)的研究顯示，鐵死亡在癌癥等多種疾病發(fā)生發(fā)展中扮演著(zhù)重要角色。
活性氧（ROS）在脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡的啟動(dòng)發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用，顯著(zhù)影響癌癥化療藥物耐藥性。然而，活性氧（ROS）發(fā)揮作用以及被感知的機制，目前仍知之甚少。
2025 年 7 月 18 日，美國喬治城大學(xué)裴華東教授、西安交通大學(xué)第一附屬醫院韓蘇夏教授、武漢大學(xué)人民醫院李娟娟教授、喬治城大學(xué)馬俊峰教授、武漢大學(xué)人民醫院張恒教授作為共同通訊作者（張赫萌、馬佳琳為共同第一作者），在 Nature Cell Biology 期刊發(fā)表題為：A ROS-mediated Oxidation-O-GlcNAcylation cascade governs ferroptosis 的研究論文。
該研究首次系統揭示了在肝細胞癌（HCC）中，O-GlcNAc 糖基化修飾的關(guān)鍵酶 O-GlcNAc 轉移酶（OGT）作為活性氧（ROS）感應器的機制。OGT 在受到 ROS 的氧化修飾后被激活，進(jìn)而 O-GlcNAc 糖基化修飾轉錄因子 FOXK2，促進(jìn)其核轉位，并上調抵抗鐵死亡的關(guān)鍵基因 SLC7A11 的表達，從而抑制鐵死亡，增強肝癌細胞對放化療的耐藥性。
O-GlcNAc 糖基化（O-GlcNAcylation）是一種重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，由 O-GlcNAc 轉移酶（OGT）將 UDP-GlcNAc 添加至靶蛋白的絲氨酸（Ser）或蘇氨酸（Thr）殘基上。
在這項最新研究中，研究團隊確定了 O-GlcNAc 轉移酶（OGT）是鐵死亡過(guò)程中活性氧（ROS）的感應分子。
ROS 誘導 OGT 催化結構域第 845 位半胱氨酸（C845）的氧化修飾，從而激活該酶?；罨蟮?OGT 催化 FOXK2 蛋白的 O-GlcNAc 糖基化修飾，增強其與核轉運蛋白 α（importin α）的互作，從而促進(jìn) FOXK2 的核轉位及其與 SLC7A11 啟動(dòng)子區域的結合。
這一過(guò)程最終增強了 SLC7A11 的轉錄并抑制鐵死亡，升高的 OGT-FOXK2-SLC7A11 分子軸通過(guò)促進(jìn)肝細胞癌（HCC）的腫瘤發(fā)生和放化療耐藥性發(fā)揮促癌作用。
總的來(lái)說(shuō)，研究闡明了一個(gè)由活性氧（ROS）誘導的氧化-O-GlcNAc 糖基化級聯(lián)反應機制，該機制整合了 ROS 信號、O-GlcNAc 修飾、FOXK2 介導的 SLC7A11 轉錄調控以及對鐵死亡和放化療的抵抗作用。而靶向該機制，有望重新激活鐵死亡，為克服癌癥的耐藥提供了全新思路。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41556-025-01722-w
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