癌細胞中固有免疫傳感器，例如 Toll 樣受體（TLR）其異常的表達和亞細胞定位與促腫瘤炎癥和癌癥進(jìn)展相關(guān)，但其機制仍很大程度上未知。破譯腫瘤微環(huán)境中的促炎介質(zhì)將有助于癌癥治療藥物的研發(fā)。
2025 年 7 月 18 日，曹雪濤院士團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Phosphorylated Toll-like receptor 3 nuclear translocation in cancer cell promotes metastasis and chemoresistance 的研究論文。
該研究表明，癌細胞中磷酸化的 Toll 樣受體-3（TLR3）的核轉位，促進(jìn)癌癥轉移和化療耐藥，這一發(fā)現揭示了固有免疫傳感器在癌癥中的非經(jīng)典功能，其介導的 JAK1/TLR3/PRMT5/c-Myc 信號軸或可作為克服化療耐藥的潛在預后標志物和治療新靶點(diǎn)。
在這項最新研究中，通過(guò)在胰腺導管腺癌（PDAC）及多種其他癌癥樣本中應用免疫組織化學(xué)分析，研究團隊發(fā)現，癌細胞中的 TLR3（一種廣為人知的胞質(zhì)雙鏈RNA傳感器）在化療應激條件下會(huì )轉移至細胞核內。
在體外實(shí)驗中，細胞核內的 TLR3 增強了癌細胞的侵襲性和增殖能力，并抑制了化療誘導的癌細胞凋亡。同時(shí)，攜帶細胞核內 TLR3 的癌細胞的模型小鼠表現出腫瘤的肝臟轉移增加和生存期縮短的惡性表型。
從機制上來(lái)說(shuō)，磷酸激酶 JAK1 通過(guò)協(xié)同核轉運因子 importin α5，介導了 TLR3 第 155 位絲氨酸（S155）的磷酸化，從而驅動(dòng)其核轉位?；煈ふT導雙鏈 RNA 在細胞核內的異常聚集，這可能促進(jìn)了細胞核 TLR3 的激活。隨后，細胞核 TLR3 招募蛋白精氨酸甲基轉移酶 5（PRMT5）并與 c-Myc 結合，促進(jìn) c-Myc 的對稱(chēng)性二甲基化和多聚化，最終激活 c-Myc 下游靶基因及促腫瘤信號通路。
研究體進(jìn)一步在臨床樣本中發(fā)現，癌細胞細胞核內高水平的 TLR3 可預測患者預后不良，表現為更短的無(wú)病生存期和總生存期，并對新輔助化療響應較差。
綜上所述，細胞核 TLR3 的發(fā)現揭示了固有免疫傳感器在癌癥中的非經(jīng)典功能，其介導的 JAK1/TLR3/PRMT5/c-Myc 信號軸或可作為克服化療耐藥的潛在預后標志物和治療新靶點(diǎn)。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02307-7
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