近日，大冢制藥（Otsuka）和靈北制藥（Lundbeck）在開(kāi)發(fā)創(chuàng )傷后應激障礙（PTSD）市場(chǎng)的嘗試中，遭到了FDA專(zhuān)家會(huì )的當頭棒喝，專(zhuān)家會(huì )以10比1的票型一致反對該PTSD藥物上市。
20多年來(lái)，PTSD藥物市場(chǎng)一直沒(méi)有什么新療法問(wèn)世，目前僅舍曲林和帕羅西汀兩款SSRI類(lèi)藥物獲批治療，且療效與副作用因人而異，大冢制藥和靈北制藥將打開(kāi)市場(chǎng)的希望寄托于雙方合作的抗精神病藥物Rexulti，兩家公司提議將Rexulti與舍曲林聯(lián)合使用，以治療創(chuàng )傷后應激障礙（PTSD）患者。
雖然專(zhuān)家會(huì )的結果不一定影響FDA的最終判斷，如此一致的票型表明，兩家公司拓展適應癥的嘗試很可能失敗。
至于為何能產(chǎn)生如此一致的票型，簡(jiǎn)報文件已經(jīng)給出了非常詳細的解答。
Rexulti的審批歷程
Rexulti是一種非典型抗精神病藥物，是非典型抗精神病藥物領(lǐng)域的后起之秀。
機制上，它是5-羥色胺（5-HT1A）和多巴胺D2受體的部分激動(dòng)劑，同時(shí)是5-羥色胺（5-HT2A）受體和多巴胺α1/2受體的拮抗劑，對其他中樞單胺能受體亞型也有廣泛的結合親和力。
Rexulti最初于2015年7月在美國獲批上市，用于治療重度抑郁癥（MDD）和精神分裂癥。
隨后，其適應癥不斷擴展，包括精神分裂癥成人患者的維持治療，以及阿爾茨海默病激越癥狀的治療（盡管這一批準存在爭議，因其臨床試驗中未能提供有臨床意義的獲益，并增加了死亡風(fēng)險）。
理論上來(lái)說(shuō)，在PTSD中，大冢制藥和靈北制藥期望的是突破單藥SSRI的限制，舍曲林提升腦內5-羥色胺水平改善情緒焦慮，而Rexulti通過(guò)多神經(jīng)遞質(zhì)系統（含5-羥色胺/多巴胺）發(fā)揮復雜機制，二者可能共同靶向PTSD不同癥狀維度，實(shí)現更全面緩解。
2024年年中，大冢制藥和靈北制藥申請將Rexulti的適應癥擴展至創(chuàng )傷后應激障礙，FDA初步設定的決定目標日期為2025年2月8日。然而，今年1月，監管機構宣布將召開(kāi)顧問(wèn)委員會(huì )會(huì )議討論該申請，因此需要延長(cháng)審查期限。此次，簡(jiǎn)報文件發(fā)布正值專(zhuān)家會(huì )會(huì )前。而到目前為止，FDA尚未給出Rexulti新的目標行動(dòng)日期。
臨床結果“不一致”
為了獲批，兩家公司開(kāi)展了兩項Ⅲ期試驗以支持該藥物的擴展應用：其中一項試驗采用Rexulti靈活給藥方案（Study 00071），另一項則采用固定劑量給藥（Study 00072）。在這兩項試驗中，對照組均給予舍曲林加安慰劑。
Study 00071采用靈活給藥的原因在于PTSD本身疾病的復雜異質(zhì)性，理論上，靈活給藥方案（如根據耐受性逐步滴定劑量）可更精準地找到個(gè)體化治療劑量，避免固定劑量下部分患者因劑量不足療效不佳，或因劑量過(guò)高出現副作用。
如果這兩項研究都證明聯(lián)合療法顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑+舍曲林的話(huà)，或許通過(guò)審批也不會(huì )有問(wèn)題了。
但問(wèn)題是結果正好相左，靈活給藥的方案（Study 00071）展現出顯著(zhù)陽(yáng)性結果。（治療差異CAPS-5評分-5.6；95%置信區間：-8.79，-2.38；p=0.0007），而固定給藥（Study 00072）并未提供任何證據表明，甚至未顯示該藥物聯(lián)合舍曲林有獲益趨勢，其估計平均差異非常接近零（治療評分差異0.2；95%置信區間：-2.56，2.88；p=0.9073）。
FDA認為00072顯然是一項完全陰性的結果，其主要終點(diǎn)或次要終點(diǎn)均未顯示出統計學(xué)顯著(zhù)性。
由于兩項結果完全矛盾，理論上FDA在這種情況下會(huì )要求開(kāi)展另一項充分且良好對照的研究，以獨立證實(shí)Study 00071的陽(yáng)性結果。
然而，大冢制藥和靈北制藥提出的解決方案卻是，將Ⅱ期臨床Study 00061作為事后多重檢驗程序來(lái)證實(shí)結果。
Study 00061是一項Ⅱ期概念驗證性研究，旨在探究布瑞哌唑單藥治療或聯(lián)合舍曲林治療的療效，并為Ⅲ期研究設計提供假設。該試驗得出名義上顯著(zhù)的結果，表明Rexulti聯(lián)合舍曲林優(yōu)于安慰劑聯(lián)合安慰劑、舍曲林聯(lián)合安慰劑以及Rexulti聯(lián)合安慰劑。
作為概念性研究的00061是否能作為證據尚且不提，由于其本身并沒(méi)有很好地進(jìn)行控制變量，因此結果并不可信。
FDA指出，申請人（大冢制藥和靈北制藥）未遵循預先設定的分析計劃進(jìn)行分析，而是在試驗完成后回顧性地選擇了三項“有研究意義”的比較（如Rexulti聯(lián)合舍曲林 vs. 舍曲林聯(lián)合安慰劑），并采用事后多重性控制方法（如校正Ⅰ類(lèi)錯誤率）進(jìn)行分析。
使用回顧性方法時(shí)，Rexulti聯(lián)合舍曲林顯示統計學(xué)優(yōu)勢；但若采用最初預設的分層檢驗程序（按預先排序的假設逐步檢驗），則不能得出統計學(xué)顯著(zhù)性結論。
更關(guān)鍵的是三項回顧性選取的對比研究并非試驗原設計的主要終點(diǎn)。例如：
在層級排序中，Rexulti聯(lián)合舍曲林vs.舍曲林聯(lián)合安慰劑的對比被“提升”為首要對比，但最初方案中它僅是第三個(gè)待檢驗的假設。
這種事后分析的“靈活性”可能導致結果偏向陽(yáng)性，而預設方法更嚴格，能避免數據挖掘（data dredging）帶來(lái)的假陽(yáng)性。
顯然，兩家公司在臨床試驗上沒(méi)有按照FDA的要求去做。
參考來(lái)源：
https://www.fda.gov/media/187617/download
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