三陰性乳腺癌（TNBC）有著(zhù)轉移率高、預后差、患者生存率低等特征，是最 具侵襲性和最致命的乳腺癌亞型，其缺乏雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），以及人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）這幾個(gè)乳腺癌治療靶點(diǎn)，也因此得名。探究驅動(dòng)三陰性乳腺癌（TNBC）發(fā)展的分子通路并確定具體的治療靶點(diǎn)，是三陰性乳腺癌研究中一項緊迫且具有挑戰性的任務(wù)。
越來(lái)越多的證據表明，環(huán)狀 RNA（circRNA）和長(cháng)鏈非編碼 RNA（lncRNA）等非編碼 RNA 能夠編碼具有功能的多肽/蛋白，這些非編碼 RNA 編碼的多肽/蛋白對生理和病理具有重要的調控作用。在三陰性乳腺癌（TNBC）中，一些由非編碼 RNA 編碼的多肽已被確認參與了一些關(guān)鍵的致癌過(guò)程（包括腫瘤生長(cháng)、轉移擴散以及治療耐藥性的形成）。這表明非編碼 RNA 的編碼功能為發(fā)現三陰性乳腺癌特異性治療靶點(diǎn)提供了寶貴的資源。
2025 年 7 月 9 日，昆明醫科大學(xué)陳策實(shí)教授、中山大學(xué)附屬第一醫院張弩教授、中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所蔣德偉研究員等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：A novel peptide 66CTG stabilizes Myc proto-oncogene protein to promote triple-negative breast cancer growth 的研究論文。
該研究證實(shí)，在三陰性乳腺癌（TNBC）中，一種由 lncRNA 編碼的多肽--66CTG，通過(guò)穩定愛(ài)蛋白 c-Myc，促進(jìn)癌癥發(fā)展。這項研究不僅為三陰性乳腺癌的診斷和治療找到了一個(gè)新的、潛在生物標志物和潛在治療靶點(diǎn)，而且闡明了 c-Myc 在三陰性乳腺癌中過(guò)表達的機制。
三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中惡性程度最高的亞型，缺乏可靠的診斷和治療靶點(diǎn)。非編碼 RNA（ncRNA）編碼產(chǎn)物有望滿(mǎn)足這一未被滿(mǎn)足的需求。
在這項最新研究中，研究團隊通過(guò)分析已報道的核糖體 RNA 測序數據，并結合 TCGA、ORFfinder 和 SmProt 數據庫，鑒定出了一種在三陰性乳腺癌（TNBC）中表達上調的 lncRNA--CDKN2B-AS1，其通過(guò) CUG 起始翻譯編碼一個(gè) 66 個(gè)氨基酸的多肽。研究團隊通過(guò) CRISPR-Cas9 基因編輯和質(zhì)譜分析證實(shí)了這一多肽在三陰性乳腺癌細胞中的內源性表達，并將其命名為 66CTG。
研究團隊進(jìn)一步證實(shí)，66CTG 能夠獨立于其來(lái)源的 RNA 發(fā)揮功能，通過(guò)穩定 c-Myc 蛋白并增強細胞周期蛋白 Cyclin D1 的轉錄，促進(jìn)三陰性乳腺癌細胞的增殖以及三陰性乳腺癌異種移植腫瘤的生長(cháng)。對 89 例臨床三陰性乳腺癌患者石蠟樣本進(jìn)行免疫組化檢測，結果顯示 66CTG、c-Myc 和 Cyclin D1 的表達水平呈正相關(guān)。
從機制上來(lái)說(shuō)，在細胞分裂 G1 期后期，66CTG 通過(guò)與 FBW7α 的競爭性相互作用穩定了 c-Myc，而 FBW7α 作為一種 E3 連接酶，通過(guò)識別 66CTG 的 CPDS56/S60 基序介導其泛素化和降解。
總的來(lái)說(shuō)，這些研究結果表明 66CTG 有可能被開(kāi)發(fā)為三陰性乳腺癌診斷和治療的靶點(diǎn)。該研究還揭示了一條調控軸-- 66CTG 通過(guò)與 FBW7α 相互作用來(lái)穩定 c-Myc，為三陰性乳腺癌中 c-Myc 的過(guò)表達提供了新的機制解釋。同時(shí)過(guò)表達 66CTG、c-Myc 和 Cyclin D1 的患者可能會(huì )從靶向信號軸的治療中獲益。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02298-5
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