兒童交替性偏癱（Alternating Hemiplegia of Childhood，AHC）是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，通常在出生后的前 18 個(gè)月內出現，表現為反復發(fā)作的陣發(fā)性癥狀，包括偏癱（身體一側癱瘓）、肌張力障礙（疼痛性不自主肌肉收縮）、異常眼球運動(dòng)和癲癇發(fā)作，患者還會(huì )表現出非陣發(fā)性肌張力低下、發(fā)育遲緩以及智力障礙。AHC 極為罕見(jiàn)，據估計每 100 萬(wàn)人中僅有 1 例，目前尚無(wú)能夠改變疾病進(jìn)程的治療方法。
大約 70% 的 AHC 病例與 ATP1A3 基因的致病突變有關(guān)，該基因編碼鈉鉀泵（Na+/K+-ATP酶）的 α3 亞基，其對神經(jīng)元功能至關(guān)重要，功能異常會(huì )導致神經(jīng)元過(guò)度興奮或能量代謝失衡，引發(fā)發(fā)作性癥狀與神經(jīng)發(fā)育缺陷。盡管已報道了 50 多種 AHC 相關(guān) ATP1A3 致病突變，但 ATP1A3 的 D801N、E815K 和 G947R 這三種突變占 65% 以上，發(fā)生率分別為 36%、22%和 9%。
之前的研究揭示了 AHC 相關(guān) ATP1A3 突變的顯性負效應致病機制（Dominant-Negative Disease Mechanism），即突變蛋白不僅自身功能喪失，還會(huì )干擾正常蛋白的功能，這種特殊的突變致病模式，阻礙了傳統基因療法的開(kāi)發(fā)，例如，通過(guò) AAV9 遞送正確的 ATP1A3 基因，并沒(méi)有改善 AHC 小鼠模型的臨床相關(guān)行為缺陷，這強調了開(kāi)發(fā)真正有效的 AHC 療法的必要性。
2025 年 7 月 21 日，Broad 研究所劉如謙團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：In vivo prime editing rescues alternating hemiplegia of childhood in mice 的研究論文。
該研究是首次在動(dòng)物體內利用先導編輯技術(shù)治療神經(jīng)系統障礙，該研究利用雙 AAV 載體遞送的先導編輯器，在兩種兒童交替性偏癱（AHC）小鼠模型中修復了兩種最常見(jiàn)的 ATP1A3 基因突變類(lèi)型，恢復了 Na+/K+ ATP 酶活性，顯著(zhù)改善了陣發(fā)性發(fā)作、運動(dòng)缺陷和認知缺陷等臨床表型，并顯著(zhù)延長(cháng)了壽命。這些結果表明，先導編輯可作為兒童交替性偏癱（AHC）的一種一次性治療方法，也證明了先導編輯能夠在體內修復神經(jīng)系統障礙。
論文通訊作者、先導編輯技術(shù)發(fā)明人劉如謙教授表示，這項研究是先導編輯技術(shù)的一個(gè)重要里程碑，也是團隊在治療性基因編輯領(lǐng)域最令人振奮的成果之一，它為將來(lái)修復許多長(cháng)期以來(lái)被認為無(wú)法治療的神經(jīng)系統障礙打開(kāi)了大門(mén)。
兒童交替性偏癱（AHC）是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，目前尚無(wú)改變疾病進(jìn)程的治療方法。編碼的 Na+/K+ ATP 酶的 α3 亞基的 ATP1A3 基因突變，占 AHC 病例的約 70%。
在這項最新研究中，研究團隊使用堿基編輯（BE）和先導編輯（PE）技術(shù)在人類(lèi)細胞以及兩種 AHC 小鼠模型中修正了 ATP1A3 基因突變。
首先，在經(jīng)過(guò)基因工程改造的 HEK293T 細胞以及源自 AHC 患者的誘導多能干細胞（iPSC）中，研究團隊開(kāi)發(fā)的先導編輯和堿基編輯策略，能夠高效地修正 5 種 ATP1A3 基因突變，效率達到了 43%-90%，這 5 種突變占據了 ATP1A3 相關(guān)的 AHC 病例的超過(guò) 65%。
為了進(jìn)一步探究基因編輯在體內是否能夠減輕 AHC 病理，研究團隊使用雙 AAV 載體遞送先導編輯器，對兩種 AHC 小鼠模型進(jìn)行治療，這兩種小鼠模型分別攜帶人類(lèi)患者中最常見(jiàn) ATP1A3 D801N 突變和 ATP1A3 E815K 突變。
在小鼠模型出生當天（P0）通過(guò)腦室內（ICV）注射低于美國 FDA 批準的 AAV9 劑量的雙 AAV 載體遞送的先導編輯器，有效修正了 ATP1A3 D801N 突變和 ATP1A3 E815K 突變，在大腦皮層中，在 DNA 水平的修正率高達 48%，在 mRNA 水平的修正率高達 73%，從而恢復了大腦海馬體中 Na+/K+ ATP 酶活性，改善了陣發(fā)性發(fā)作、運動(dòng)缺陷和認知缺陷，并顯著(zhù)延長(cháng)了 ATP1A3 D801N 突變小鼠的壽命。
該研究的核心發(fā)現：
先導編輯和堿基編輯可高效修正 AHC 患者細胞中的 ATP1A3 突變；
AAV9 遞送的先導編輯在小鼠體內恢復了 ATP1A3 序列和 ATP 酶功能；
體內先導基因編輯還能顯著(zhù)改善 AHC 小鼠模型的行為表型并延長(cháng)其壽命；
先導編輯技術(shù)有望成為挽救神經(jīng)障礙的一次性療法。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究表明了先導編輯可作為兒童交替性偏癱（AHC）的一種一次性治療方法，也證明了先導編輯能夠在體內修復神經(jīng)系統障礙。
值得一提的是，論文作者中還包括 RARE Hope 的創(chuàng )始人 Nina Frost，她的女兒 Annabel 在 2 歲時(shí)被診斷出患有兒童交替性偏癱（AHC），此后她創(chuàng )立了 RARE Hope，致力于推動(dòng) AHC 研究。Nina Frost 表示，這項研究不僅是 AHC 領(lǐng)域勝利，也是所有罕見(jiàn)神經(jīng)系統障礙的勝利，更是擴大潛在患者群體可及性的突破性時(shí)刻。這是與患者相關(guān)、以患者為中心的研究典范，劉如謙團隊將我們視為真正的合作伙伴。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00740-8
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