小核酸藥物的絢爛新時(shí)代，即將到來(lái)。
7月22日，Abivax公司宣布了其核心管線(xiàn)Obefazimod兩項為期8周的ABTECT誘導試驗的積極3期結果，在治療中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結腸炎的ABTECT-1、ABTECT-2研究中Obefazimod治療組分別取得了安慰劑調整緩解率為19.3%（p<0.0001）、13.4%（p=0.0001）。
值得注意的有兩個(gè)點(diǎn)，一是Obefazimod是一款同類(lèi)首創(chuàng )的口服小分子miRNA-124增強劑，其通過(guò)選擇性地結合并促進(jìn)長(cháng)非編碼RNA的剪接，從而顯著(zhù)提升miR-124的表達量，而miR-124可以直接結合STAT3 mRNA并抑制其翻譯阻斷，從而阻斷Th17細胞分化達到減輕腸道（或關(guān)節）急性炎癥的目的；二是Obefazimod作為潰瘍性結腸炎口服藥物，展現出一定同類(lèi)最佳的潛力特點(diǎn)，這促使其未來(lái)有望成為一款重磅炸彈。
受臨床數據發(fā)布催化，Abivax公司的股價(jià)盤(pán)后飆升465%，公司市值也從6.34億美元飆升至約35.82億美元。
Obefazimod三期臨床的結果意義重大，其不僅向市場(chǎng)驗證了調節微小RNA（microRNA）藥物治療自免疾病策略的可行性，同時(shí)有望開(kāi)創(chuàng )全新miRNA治療時(shí)代、引領(lǐng)小核酸藥物的開(kāi)發(fā)熱潮。
01
miRNA的探索之路
小核酸藥物包括小干擾RNA（siRNA）、微小RNA（簡(jiǎn)稱(chēng)為miRNA）和反義核酸（ASO）等特異性地沉默疾病基因的表達以實(shí)現疾病治療。
miRNA是一種長(cháng)度一般在21–23個(gè)核苷酸的內源性單鏈非編碼小RNA，其通過(guò)降解mRNA或抑制mRNA翻譯的方式調控著(zhù)眾多基因的表達，從而參與人體生理與病理過(guò)程。（簡(jiǎn)而言之，miRNA通過(guò)“一個(gè)分子→多條通路→整體表型” 的轉錄后調控網(wǎng)絡(luò )發(fā)揮治療作用。）
與時(shí)下研發(fā)火熱siRNA不同，siRNA需要通過(guò)完全互補配對降解靶mRNA來(lái)實(shí)現基因沉默；而miRNA顯著(zhù)特點(diǎn)為不需要與靶基因完全互補配對結，這也使得miRNA治療可實(shí)現多靶點(diǎn)調控（單miRNA可調控數百個(gè)基因），應用領(lǐng)域更廣并且適合更復雜的疾病。
基于miRNA如此的特點(diǎn)，也衍生出兩種主流藥物策略，分別為“踩剎車(chē)”miRNA抑制劑、“踩油門(mén)”miRNA模擬物。前者一般指經(jīng)修飾的短鏈反義核苷酸，其與成熟miRNA完全互補配對阻斷miRNA與靶基因的結合；后者則是雙鏈RNA（模擬物）經(jīng)過(guò)載體包裝遞送，進(jìn)入細胞質(zhì)并組裝成RNA誘導沉默復合體（RISC），模擬物在引導下替換“丟失或下調”的miRNA，達到對應的程序恢復以及功能加強。
本文的主角Obefazimod的機制有點(diǎn)像miRNA模擬物的作用機制，即與帽結合復合物（CBC）形成誘導物，促進(jìn)長(cháng)非編碼RNA的剪接，導致miR-124的表達增強，而在潰瘍性結腸炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎模型中，miR-124上調可減少I(mǎi)L-23/IL-17 軸活性，從而導致相關(guān)的抗炎緩解作用。
值得注意的是，miRNA治療策略在探索路上也歷經(jīng)許多挫折，主要基于miRNA多靶點(diǎn)的特性，容易在治療過(guò)程中脫靶使得對非目標基因的抑制或激活，引發(fā)不良反應；所以，這一治療策略需要一個(gè)有效的遞送載體將其安全送達目標細胞，也是其中的解題關(guān)鍵。
不過(guò)Obefazimod并非miRNA模擬物，而是促上調內源性miRNA表達發(fā)揮治療作用的小分子藥物，所以它能夠規避目前miRNA模擬物存在的一些問(wèn)題。
從Obefazimod的2b期長(cháng)期隨訪(fǎng)研究的安全性來(lái)看，治療期間最常見(jiàn)的不良反應是頭痛，導致試驗中斷的最常見(jiàn)TEAE是誘導期的頭痛和維持期的潰瘍性結腸炎，這些并非是miRNA模擬物常見(jiàn)的不良反應（如細胞因子風(fēng)暴、因遞送載體帶來(lái)的其他毒性）。
02
UC口服小分子藥物最優(yōu)解？
為什么Obefazimod值得讓Abivax實(shí)現超400%的漲幅？除了炎癥性腸?。↖BD）未滿(mǎn)足的龐大臨床需求外，核心的兩點(diǎn)在于Obefazimod三期研究比2b期研究的有效性數據更加出色（超預期），并且Obefazimod有望成為潰瘍性結腸炎（UC）口服治療的潛在最優(yōu)小分子藥物。
可以先從Obefazimod的2b期研究來(lái)看，入組人群的核心要點(diǎn)有3個(gè)：1）梅奧評分在7-9分的人群基本上均超過(guò)70%，這些患者有嚴重活動(dòng)性疾??；2）近50%入組人群接觸過(guò)生物制劑/Jak抑制劑，并且其中90%接觸過(guò)兩種或以上的生物制劑/Jak抑制劑；3）患者疾病持續年限普遍在7-8年以上。
直接從患者的臨床緩解率來(lái)橫向對比Obefazimod與其他口服小分子UC藥物的差異，Obefazimod經(jīng)安慰劑調整的13%臨床緩解改善目前僅次于JAK1抑制劑Rinvoq（烏帕替尼），但從患者基線(xiàn)來(lái)看Rinvoq大于二線(xiàn)治療的UC患者比例大約在30-35%左右，而Obefazimod這一患者群體的比例大概超過(guò)43%。再從安全性來(lái)看，Rinvoq被FDA賦予黑框警告牌，存在一定的使用隱患，但據海外機構調查歐美臨床意見(jiàn)領(lǐng)袖們仍在現有獲批藥物中更傾向使用Rinvoq。
從第三階段研究設計對比二期入組人群來(lái)看，梅奧評分在7-9分的人群比例是65%對71%，同時(shí)經(jīng)兩項生物制劑或先進(jìn)療法的患者比例均為48%，不過(guò)第三階段使用皮質(zhì)類(lèi)固醇患者比例有所下降（42%對52%，更好管控安慰劑效應），另外三期研究還增加了人群多樣性。
Abivax給出三期研究數據也非常直觀(guān)，50mg組在誘導治療和維持治療研究下分別取得了經(jīng)安慰劑調整的19.3%、13.4%臨床緩解改善，這兩個(gè)數值均優(yōu)于2b期研究的數據，同時(shí)還是在4倍患者患者基數下取得的。
更值得注意的是，隨著(zhù)試驗人群規模增加，反而相比2b期因為T(mén)EAE而中斷試驗的患者比例在變少，這也是一個(gè)非常積極的信號（2b期50mg治療組的退出率分別為14.3%、7.8%）。
再者對比現有上市藥物的安全性審視，Obefazimod的安全性也算非常扎眼的，不良反應可控（類(lèi)似嚴重感染的發(fā)生率非常低）。
這是一款潛在BIC的UC口服小分子藥物，未來(lái)Abivax的市值走向或許可以高看一線(xiàn)。
03
小核酸賽道值得期待
盡管目前miRNA并未有治療藥物獲批上市，并且Obefazimod也不是一款真正意義上的miRNA模擬物，但Obefazimod的成功至少表明了調控miRNA策略的可行性和成藥性，意義可謂重大。
全球范圍內，目前開(kāi)發(fā)miRNA藥物治療的前五國家分別為美國、中國、英國、德國和韓國。
miRNA藥物研發(fā)排名前5的國家/地區
當前國內尚未有miRNA治療藥物進(jìn)入臨床階段，更多的是一些早期研究的供應商浮出水面，比如一些miRNA/siRNA寡核苷酸合成供應商和檢測相關(guān)的企業(yè)。
不過(guò)小核酸領(lǐng)域短中期更值得期待的是國內進(jìn)展更快、全球技術(shù)更成熟的siRNA技術(shù)，目前維亞臻的APOC3 siRNA藥物VSA001注射液治療嚴重高甘油三酯血癥已經(jīng)率先進(jìn)入三期臨床，信達生物/圣因生物、石藥集團各自的AGT siRNA也進(jìn)入二期臨床，以及還有瑞博生物、舶望制藥等siRNA Biotech管線(xiàn)也已經(jīng)進(jìn)入二期臨床，未來(lái)有望迎來(lái)出海授權和成藥里程碑的大量?jì)冬F。
結語(yǔ)：IBD領(lǐng)域過(guò)去誕生大量重磅交易，機會(huì )與內卷同時(shí)并存，有效性、安全性兼具的口服小分子無(wú)疑是一個(gè)王炸，Abivax用自身的走勢為后來(lái)者打了個(gè)樣，也證明了miRNA調節劑的成藥性。同時(shí)這也是一個(gè)信號，預示著(zhù)小核酸藥物的黃金時(shí)代將很快到來(lái)。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
