CAR-T 細胞療法徹底改變了 B 細胞惡性腫瘤的治療方式，目前在實(shí)體瘤治療方面也初顯成效。盡管取得了持續的進(jìn)展，但許多接受 CAR 療法的患者未能產(chǎn)生響應或產(chǎn)生了耐藥性，這凸顯了進(jìn)一步優(yōu)化當前治療方案的迫切需求。
CAR 治療后疾病進(jìn)展可能由多種因素導致，這些因素可歸類(lèi)為腫瘤內在、腫瘤微環(huán)境或淋巴細胞內在的耐藥機制。在這些因素中，與表達 CAR 的淋巴細胞相關(guān)的因素尤其值得關(guān)注，因為它們在體外細胞制造過(guò)程中有可能被改變。在臨床研究中，CAR-T 細胞在體內的擴增和持久性常常與更優(yōu)的治療效果相關(guān)。近期的臨床數據表明，這不僅適用于 CAR-T 細胞，也適用于 CAR-NK 細胞。因此，提高 CAR-T 和 CAR-NK 細胞的存活能力仍是細胞治療領(lǐng)域的一個(gè)主要目標。
2025 年 7 月 22 日，紀念斯隆·凱特琳癌癥中心的研究人員在 Nature 子刊 Nature Cancer 上發(fā)表了題為：CAR-engineered lymphocyte persistence is governed by a FAS ligand-FAS autoregulatory circuit 的研究論文。
該研究表明，CAR 工程化淋巴細胞（CAR-T 細胞、CAR-NK 細胞）的持久性受到 FASL-FAS 自調節回路的調控。
嵌合抗原受體（CAR）工程化的淋巴細胞（例如 CAR-T 細胞、CAR-NK 細胞）可已被用于 B 細胞惡性腫瘤的治療；然而，這些細胞持久性有限，從而限制了這些療法發(fā)揮全部的治療潛力。
FAS 配體（FAS-L）/FAS 相互作用調控著(zhù)淋巴細胞穩態(tài)。對于癌癥患者體內哪些細胞表達 FAS-L 以及這些來(lái)源是否會(huì )影響 CAR 的持久性，目前的認識仍不全面。
在這項最新研究中，研究團隊構建了一個(gè)多種癌癥的單細胞圖譜，以識別表達 FASLG（編碼 FAS-L 的基因）的細胞亞群。研究團隊發(fā)現，FASLG 的表達主要局限于內源性 T 細胞、自然殺傷（NK）細胞和 CAR-T 細胞，而腫瘤細胞和基質(zhì)細胞的表達則很少。
為了確定 CAR-T 和 CAR-NK 細胞的存活是否受 FAS-L 調節，研究團隊使用了攜帶 FAS 顯性負效應受體（ΔFAS）的淋巴細胞進(jìn)行了競爭適應性測定。在移植后，表達 ΔFAS 的 CAR-T 細胞和 CAR-NK 細胞得以富集，這一現象通過(guò) FASLG 基因敲除得以逆轉。相比之下，FASLG 對 CAR 介導的腫瘤殺傷作用并非必需。在雌性小鼠的多個(gè)模型中，ΔFAS 共表達增強了抗腫瘤效果。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究表明，嵌合抗原受體（CAR）工程化的淋巴細胞的持久性受 FAS-L/FAS 自調節回路的調控。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-025-01009-x
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