腎細胞癌（RCC）中缺氧且富含乳酸的微環(huán)境，為異常的賴(lài)氨酸乳酸化修飾（Kla）提供了有利條件。然而，Kla 在腎細胞癌進(jìn)展中的功能作用和機制，目前仍不清楚。
2025 年 7 月 17 日，首都醫科大學(xué)基礎醫學(xué)院鄭君芳團隊在 Cell 子刊 Molecular Cell 上發(fā)表了題為：YTHDC1 lactylation regulates its phase separation to enhance target mRNA stability and promote RCC progression 的研究論文，該論文被選為當期封面論文。
該研究系統性繪制了腎細胞癌缺氧狀態(tài)下的蛋白質(zhì)乳酸化譜，聚焦 YTHDC1K82 賴(lài)氨酸乳酸化修飾的功能機制，揭示了其通過(guò)增強細胞核內相分離、穩定致癌 mRNA、驅動(dòng)腫瘤進(jìn)展的全新調控通路，進(jìn)而提出了潛在治療靶點(diǎn)，為腫瘤代謝與 RNA 調控交叉領(lǐng)域打開(kāi)了新局面。
封面圖：一只孔雀開(kāi)屏，象征著(zhù) YTHDC1 在賴(lài)氨酸乳酸化修飾后發(fā)生相分離?？兹割i上的寶石標記著(zhù) K82 位點(diǎn)的賴(lài)氨酸乳酸化修飾，而羽毛上類(lèi)似眼睛的圖案則代表著(zhù)保護致癌轉錄本的細胞核凝聚體。整個(gè)圖像以太極符號為背景，代表了 RNA 降解與穩定之間的微妙平衡。
在這項新研究中，研究團隊發(fā)現，人類(lèi)腎細胞癌（RCC）組織和細胞中的全局賴(lài)氨酸乳酸化修飾（Kla）水平升高，這促進(jìn)了腎細胞癌的惡性發(fā)展。
通過(guò)在模擬缺氧條件下對人類(lèi)腎細胞癌細胞進(jìn)行乳酸化組學(xué)分析，研究團隊發(fā)現，m6A 閱讀器 YTHDC1 的第 82 位賴(lài)氨酸（YTHDC1K82）發(fā)生了賴(lài)氨酸乳酸化修飾（Kla）。在缺氧條件下，由 p300 介導的 YTHDC1K82 賴(lài)氨酸乳酸化修飾在體外和體內均促進(jìn)腎細胞癌的惡性發(fā)展。
從機制上來(lái)說(shuō)，YTHDC1K82 賴(lài)氨酸乳酸化修飾能增強 YTHDC1 的相分離，從而導致細胞核凝聚體的擴大，并保護人類(lèi)腎細胞癌細胞中的致癌轉錄本 BCL2 和 E2F2 不被多聚腺苷酸尾外切體靶向-外切體復合物（PAXT-EXO）所降解。
該研究的亮點(diǎn)：
定量乳酸化組學(xué)分析揭示了缺氧條件下高乳酸化修飾蛋白；
缺氧誘導 p300 介導的 YTHDC1K82 賴(lài)氨酸乳?；揎椧源龠M(jìn)腎細胞癌進(jìn)展；
K82 位點(diǎn)乳酸化的 YTHDC1 增強了相分離凝聚體的形成；
凝聚物通過(guò)保護致癌 mRNA 不受 PAXT 復合物降解來(lái)發(fā)揮作用。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究表明，增強的賴(lài)氨酸乳酸化修飾（Kla）通過(guò)調控相分離從而調控 YTHDC1 靶基因的穩定性，促進(jìn)腎細胞癌的進(jìn)展。
論文鏈接：
https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00546-5
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