引言：靶向治療的黃金時(shí)代

       自身免疫性疾?。ㄈ玢y屑病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、系統性紅斑狼瘡等）以免疫系統失調為特征，全球患者群體龐大且治療需求迫切。在過(guò)去的25年里，通過(guò)調節細胞因子信號來(lái)靶向免疫系統一直是自身免疫性疾病治療創(chuàng )新的基石，例如英夫利昔單抗和阿達木單抗等腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑的成功，它們已成為多種適應癥的標準治療方法。隨著(zhù)白細胞介素（IL）抑制劑以及參與細胞因子受體下游信號傳導的激酶抑制劑（如Janus酪氨酸激酶）的成功，人們對細胞因子調節的興趣進(jìn)一步擴大。近年來(lái)IL-13、IL-31、IL-36和TYK2等新靶點(diǎn)的崛起，標志著(zhù)行業(yè)進(jìn)入精準化與多樣化的新階段。

       2022年全球TOP100暢銷(xiāo)藥合計實(shí)現了4868億美元的銷(xiāo)售收入，自免疾病領(lǐng)域已經(jīng)是僅次于腫瘤的第二大藥物市場(chǎng)。躋身TOP100榜單的自免產(chǎn)品共18款，總金額達861.7億美元。如今，自免領(lǐng)域已成為重磅炸彈的密集誕生地，也成為各大制藥巨頭業(yè)績(jì)貢獻的主要來(lái)源。

       一、靶點(diǎn)全景掃描：2024年Top 15靶點(diǎn)與競爭格局

       根據2024年最新數據，自身免疫疾病領(lǐng)域進(jìn)入II/III期或已上市的藥物靶點(diǎn)中，TNF超家族成員、IL家族及下游激酶（JAK/TYK2）仍是核心方向，但新興靶點(diǎn)的崛起正在重塑行業(yè)版圖。

       自2020年以來(lái)，已經(jīng)推出了四種治療自身免疫性疾病的first-in-class藥物，其中三種針對皮膚病適應癥中的上皮屏障功能障礙和炎癥（IL-13、IL-31和IL-36抑制劑）。第四種也是在皮膚病學(xué)中，是酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑，它調節細胞因子如IL-12和IL-23下游的信號傳導。

       在分析的92個(gè)治療靶點(diǎn)中，正在研究的自身免疫性疾病藥物數量從2020年的131種增加到2024年的193種。最顯著(zhù)的進(jìn)展發(fā)生在靶向TNF超家族成員而非TNFα的藥物上：雖然CD40/CD40配體軸是2020年III期的唯一靶點(diǎn)，但靶點(diǎn)包括OX40、TNF樣配體1A（TL1A）、核因子κβ受體激活劑（RANK）、B淋巴細胞刺激劑（BLyS）和B細胞活化因子（BAFF）的藥物在2024年均進(jìn)入III期試驗。

       白細胞介素靶向藥物的創(chuàng )新包括藥理學(xué)的選擇性增強（如IL-17A/F抑制劑）、活性延長(cháng)（如GSK的長(cháng)效IL-5抑制劑depemokimab）和創(chuàng )新技術(shù)（如禮來(lái)的口服小分子靶向IL-17）。First-in-class的藥物包括靶向IL-4、IL-33和IL-18。靶向IL-1受體相關(guān)激酶4（IRAK4）引起了人們廣泛的興趣，因為它有可能用單一藥物抑制整個(gè)IL-1家族（IL-1、IL-18、IL-33和IL-36；涉及銀屑病和哮喘）和toll樣受體。靶向胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（TSLP）也引起了人們的關(guān)注，因為它解決了2型炎癥的上游驅動(dòng)因素（IL-5、IL-4和IL-13）。

       在免疫級聯(lián)的下游，參與銀屑病和克羅恩病的IL-12和IL-23途徑的TYK2抑制劑正在積極推進(jìn)，因為與JAK抑制劑相比，它們避免了對造血系統的影響。聯(lián)合策略，如共同靶向IL-17和TNF或雙激酶抑制劑（JAK1、2或3與TYK2、SYK或TEC），正在進(jìn)一步擴大治療選擇。

       二、跨疾病影響：從皮膚病到系統性疾病的全線(xiàn)突破

       自2020年以來(lái)，皮膚病學(xué)取得了最大的進(jìn)步，推出了幾種新型藥物。其中包括兩種IL-13抑制劑tralokinumab（Adtralza；LEO Pharma）和lebrikizumab（Ebglyss；Lilly）用于治療中度至重度特應性皮炎；IL-17A/F選擇性抑制劑bimekizumab（Bimzelx；UCB）用于治療斑塊狀銀屑病，IL-31抑制劑nemolizumab（Nemluvio；Galderma）用于治療結節性癢疹，IL-36抑制劑spesolimab（Spevigo；Boehringer Ingelheim）用于治療泛發(fā)性膿皰性銀屑病。還推出了用于銀屑病的選擇性TYK2抑制劑（Sotyktu；百時(shí)美施貴寶）和第一種用于脫發(fā)的JAK3/TEC抑制劑（Litfulo；輝瑞）。

       JAK抑制劑繼續擴大其治療范圍，特別是在風(fēng)濕病適應癥中，如強直性脊柱炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎。隨著(zhù)選擇性JAK1抑制劑的使用越來(lái)越多，以及針對嗜酸性食管炎的IL-4/IL-13靶向療法的引入，胃腸道疾病也出現了創(chuàng )新。

       呼吸系統疾病的進(jìn)展包括推出首個(gè)針對TSLP的藥物tezepelumab（Tezspire；阿斯利康/安進(jìn)）用于治療嚴重哮喘，以及首次批準用于治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的生物制劑dupilumab（Dupixent；賽諾菲）。

       創(chuàng )新治療的最大競爭是針對2型炎癥性疾病，如特應性皮炎、慢性癢疹、慢性蕁麻疹、哮喘和伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎。IL-5、效應細胞因子（IL-4、IL-13）、警報素細胞因子（TSLP、IL-25、IL-33）、IgE、IL-31、BTK和JAK是關(guān)鍵靶點(diǎn)。

       三、未來(lái)展望：精準醫療與多維度創(chuàng )新

       自身免疫管線(xiàn)預計在未來(lái)幾年將提供幾種first-in-calss的療法。在皮膚病學(xué)領(lǐng)域，安進(jìn)的羅卡替尼和賽諾菲的氨利替尼是針對OX40/OX40L T細胞活化軸的新型藥物，有望解決IL-4和IL-13產(chǎn)生的關(guān)鍵上游調節因子。預計慢性阻塞性肺病也將受益于一種新的治療類(lèi)別，有兩種針對IL-33的競爭性候選藥物：itepekimab（賽諾菲）和雙重IL-33/IL-1受體樣1（ST2）抑制劑tozorakimab（阿斯利康）。此外，CD40/CD40L軸可能會(huì )為系統性疾病引入新的治療替代方案，包括用于干燥綜合征的dazodalibep（安進(jìn)）和用于系統性紅斑狼瘡的dapirolizumab（Biogen/UCB）?？肆_恩病和潰瘍性結腸炎可能受益于一種新的藥物類(lèi)別，該藥物類(lèi)別有三種針對TL1A的候選藥物：默克公司的tulisokibart和羅氏/Roivant的RVT-3101目前處于III期，賽諾菲/Teva的duvakitug正在進(jìn)入III期。

       制藥行業(yè)必須應對治療策略中藥物定位的復雜挑戰，包括臨床研究中治療比較物的選擇、聯(lián)合療法和生物標志物驅動(dòng)的患者細分。藥物之間的區別將取決于作用機制和創(chuàng )新的藥物設計，例如提高靶點(diǎn)選擇性和耐受性，口服小分子和注射細胞因子抑制劑之間治療方案的便利性，特別是在考慮長(cháng)效與短效藥物制劑的情況下。

       目前，對于率先上市的藥物（針對TL1A、OX40、TSLP、IL-33和TYK2等靶點(diǎn)）、first-in-class的創(chuàng )新（如對IL-17、IL-23和JAK抑制劑的選擇性增強）和多適應癥機會(huì )（如針對2型炎癥性疾病中的IL-4/13和IL-5抑制劑）的競爭加劇。這些進(jìn)展預示著(zhù)治療自身免疫性疾病的新時(shí)代的到來(lái)。

       四、自身免疫疾病的全球和中國市場(chǎng)

       經(jīng)統計，全球自身免疫疾病治療藥物處于穩定增長(cháng)的趨勢。弗若斯特沙利文數據顯示，全球自身免疫疾病藥物市場(chǎng)預計將由2021年的1,277億美元，增長(cháng)至2030年的1760億美元，復合年增長(cháng)率為3.6%。2021年，自身免疫疾病生物制劑市場(chǎng)規模為891億美元，預計到2030年將增至1421億美元，分別占2021年及2030年全球自身免疫疾病藥物市場(chǎng)的69.8%及80.8%。

       來(lái)源：弗若斯特沙利文報告

       鑒于中國龐大的患者群體及自身免疫疾病創(chuàng )新療法的進(jìn)步，中國自身免疫疾病藥物市場(chǎng)有望快速增長(cháng)，由2017年的17億美元增長(cháng)至2021年的30億美元，復合年增長(cháng)率為15.2%，估計2030年將達到231億美元，2021年至2030年復合年增長(cháng)率為25.5%。估計生物藥在中國自身免疫疾病中的份額將由2021年的32.9%增加至2030年的71.8%。

       來(lái)源：弗若斯特沙利文報告

       雖然中國的自免市場(chǎng)在快速增長(cháng)，但潛力仍未完全發(fā)掘。一方面是由于中國自免藥物市場(chǎng)仍以傳統小分子為主導，而進(jìn)口自免新藥已進(jìn)入中國，但眾多的自免患者由于分布在經(jīng)濟欠發(fā)達地區，支付能力仍有限。另一方面，則由于自免疾病作為慢性病并不致死，導致患者認知程度不高，因此，該領(lǐng)域許多疾病的診斷和治療率一直很低。

       不過(guò)，隨著(zhù)治療手段的升級，療效更好的生物制劑逐漸將被醫生和患者所接受。而中國創(chuàng )新藥的崛起也將憑借價(jià)格優(yōu)勢覆蓋更廣泛的患者群體。此外，銀屑病、特應性皮炎、系統性紅斑狼瘡等自免疾病主要影響年輕群體，這類(lèi)新生代人群更注重個(gè)人生活品質(zhì)的提高，對身體、形象的受損容忍度低，因此有更強的支付意愿。多種有利因素將促進(jìn)中國自免市場(chǎng)規模的快速增長(cháng)。

       結語(yǔ)

       自身免疫疾病的藥物研發(fā)正經(jīng)歷從"廣譜抗炎"到"精準調控"的范式轉變。未來(lái)十年，隨著(zhù)疾病特異性機制解析、多組學(xué)技術(shù)及新型遞送系統的突破，我們將見(jiàn)證更多創(chuàng )新靶點(diǎn)被攻克，患者將迎來(lái)更安全、長(cháng)效且個(gè)體化的治療方案。中國憑借龐大的患者基數、快速發(fā)展的生物醫藥產(chǎn)業(yè)和政策支持，正在重塑全球市場(chǎng)格局。隨著(zhù)IL-17抑制劑、JAK抑制劑等藥物的普及，更多人將實(shí)現"疾病控制"到"臨床治愈"的跨越。期待中國創(chuàng )新力量在自身免疫治療領(lǐng)域繼續書(shū)寫(xiě)傳奇。

       參考文獻：

       1.The multifunctional protein HMGB1: 50 years of discovery. Nat Rev Immunol. 2023 Jun 15.

       2. Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases. Nat Rev Drug Discov.2025 Apr 3