以毒攻毒，并非武俠小說(shuō)的幻想，而是現實(shí)中存在的真實(shí)療法。

       早在1904年，一位42歲的白血病患者在感染流感病毒后，白細胞數量驟降，就當醫生擔憂(yōu)患者安危的時(shí)候，他身上的腫瘤竟離奇消退。這并非偶然，后續類(lèi)似現象被多次觀(guān)察到。二十世紀初的醫學(xué)界對此困惑不已，直到1912年，意大利醫生給宮頸癌患者注射狂犬疫苗，同樣觀(guān)察到腫瘤生長(cháng)受抑。人類(lèi)才開(kāi)始思考：病毒與癌癥之間，是否存在神秘的對抗關(guān)系？

       這些早期觀(guān)察催生出一個(gè)大膽的設想——能否利用病毒“以毒攻毒”的特性來(lái)治療癌癥？后來(lái)，這一有悖于傳統思路的設想轉化為溶瘤病毒療法，為抗癌開(kāi)辟了“邪修”新路徑。然而，由于早期臨床的挫折與首 款商業(yè)化產(chǎn)品的不及預期，致使溶瘤病毒療法陷入沉寂。

       直至2024年，CG Oncology攜其膀胱癌溶瘤病毒療法登陸納斯達克，首日股價(jià)暴漲96%，才讓這一沉寂的領(lǐng)域重現生機。但近期FDA對于溶瘤病毒療法的冷淡態(tài)度，無(wú)疑又給“邪修”路徑破了一盆冷水。

       溶瘤病毒療法，是一種利用基因工程改造的病毒選擇性感染并殺死癌細胞的創(chuàng )新療法。其核心原理是通過(guò)改造后的病毒精準靶向腫瘤細胞，在其中大量復制并最終裂解腫瘤細胞。

       與傳統治療手段不同，溶瘤病毒不僅能夠直接殺傷腫瘤細胞，還能巧妙地激活機體自身的免疫系統，使其對腫瘤細胞發(fā)起全方位攻擊，產(chǎn)生“原位疫苗效應”和“遠端效應”：當溶瘤病毒在腫瘤細胞內大量繁殖并使其破裂后，會(huì )釋放出腫瘤相關(guān)抗原，這些抗原如同“信號彈”，吸引樹(shù)突狀細胞等免疫細胞前來(lái)“集結”，激活機體的抗腫瘤免疫應答，不僅能消滅被病毒感染的腫瘤細胞，還能對遠處未被病毒直接攻擊的轉移灶產(chǎn)生殺傷作用。

圖：溶瘤病毒療法機制，來(lái)源：太平洋證券

       在溶瘤病毒療法發(fā)展的早期，“邪修”特性展現的淋漓盡致。由于缺乏有效的病毒改造技術(shù)，導致天然病毒的應用面臨諸多困境。天然病毒雖然具備一定的溶瘤潛力，但它們缺乏對腫瘤細胞的特異性識別能力，在攻擊腫瘤細胞的同時(shí)，也極易對正常細胞造成嚴重損傷，導致嚴重的副作用，使得臨床應用受到極大限制。

       轉機出現在1991年，哈佛團隊在《Science》發(fā)表里程碑研究，首次通過(guò)基因改造HSV-1病毒，使其在膠質(zhì)瘤細胞中選擇性復制，為溶瘤病毒設計奠定科學(xué)基礎。此后，科學(xué)家通過(guò)精準改造病毒基因組，刪除致病性基因片段，同時(shí)插入增強腫瘤靶向性和免疫激活功能的基因元件，成功研發(fā)出一系列更安全、靶向性更強的溶瘤病毒。

       2015年，溶瘤病毒領(lǐng)域迎來(lái)全球首個(gè)獲FDA批準的溶瘤病毒藥物——安進(jìn)公司的T-VEC（商品名Imlygic），用于治療晚期黑色素瘤。這款基于HSV-1的病毒經(jīng)過(guò)雙重基因修飾，刪除ICP34.5和ICP47基因以降低神經(jīng)毒性，同時(shí)插入人源GM-CSF基因增強免疫激活能力。

       然而，T-VEC的商業(yè)化卻遭遇滑鐵盧。其療效局限于局部瘤內注射，無(wú)法通過(guò)靜脈等全身給藥途徑發(fā)揮作用；適應癥僅覆蓋黑色素瘤這一小眾癌種，且客觀(guān)緩解率不足30%。更嚴峻的是，其聯(lián)合PD-1抑制劑的臨床試驗未能顯著(zhù)提升療效，加之生產(chǎn)成本高昂，最終市場(chǎng)表現遠低于預期。

       獲批上市的幾年中，T-VEC年銷(xiāo)售額峰值不足1億美元（2018年約8000萬(wàn)美元），遠低于安進(jìn)最初預測的5億美元以上。2023年銷(xiāo)售額進(jìn)一步下滑至約3000萬(wàn)美元，在黑色素瘤治療市場(chǎng)中占比不足5%，最終成為安進(jìn)管線(xiàn)中的邊緣化產(chǎn)品。

       T-VEC的挫敗如同一盆冷水，澆滅了資本的熱情。此后的十年間，溶瘤病毒領(lǐng)域陷入沉寂：明星企業(yè)Oncorus因靜脈給藥的皰疹病毒療法臨床失敗導致資金鏈斷裂退市，大藥廠(chǎng)的收購熱潮逐漸冷卻，“機制雖好，產(chǎn)品難成”的質(zhì)疑聲四起。

       然而，就在人們對溶瘤病毒療法的前景感到迷茫之際，一系列新的研究成果和技術(shù)突破正在悄然孕育，為溶瘤病毒療法的“復興”埋下了希望的種子。

       2024年1月，溶瘤病毒療法領(lǐng)域迎來(lái)了戲劇性的轉折。CG Oncology攜其膀胱癌溶瘤病毒療法CG0070（Cretostimogene）登陸納斯達克，首日股價(jià)暴漲96%，市值飆升至22.5億美元。這一事件，不僅為CG Oncology自身的發(fā)展注入了強勁動(dòng)力，更如同一顆信號彈，點(diǎn)燃了全球對溶瘤病毒療法的信心——沉寂十年的賽道，迎來(lái)了新的復興。

       CG0070的成功絕非偶然，其核心在于破解了溶瘤病毒領(lǐng)域長(cháng)期存在的療效持久性不足與適應癥局限兩大痛點(diǎn)。該藥針對卡介苗（BCG）無(wú)反應的高危非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者，精準瞄準膀胱癌治療的關(guān)鍵未滿(mǎn)足需求。

       III期臨床試驗（BOND-003）顯示，其單藥治療完全緩解率（CR）達75.5%，12個(gè)月CR率50.7%，24個(gè)月CR率42.3%；24個(gè)月時(shí)97.3%的患者未進(jìn)展至肌層浸潤性膀胱癌（MIBC），響應患者中91.3%避免了根治性膀胱切除術(shù)。這組數據刷新了NMIBC治療紀錄，首次證實(shí)溶瘤病毒可作為膀胱癌的“基石療法”。

       安全性表現同樣顛覆傳統認知，未發(fā)生任何三級及以上相關(guān)不良事件，且不良反應中位恢復時(shí)長(cháng)僅一天，患者耐受性極 佳。這與早期溶瘤病毒療法常伴隨的發(fā)熱、免疫風(fēng)暴等副作用形成鮮明對比。

       追根溯源，CG0070的成功源于設計理念的革新：其基于5型腺病毒（Ad5）改造，嵌入腫瘤選擇性啟動(dòng)子E2F-1和免疫刺激因子GM-CSF基因。這種雙重設計使其能精準識別Rb通路缺陷的腫瘤細胞，在腫瘤內部選擇性復制并裂解細胞，同時(shí)釋放的GM-CSF與腫瘤抗原共同激活樹(shù)突狀細胞，形成“裂解-免疫激活-系統殺傷”的正反饋循環(huán)。此外，不同于T-VEC的瘤內注射，其膀胱灌注給藥方式大幅提升了治療便利性。

       與T-VEC局限于黑色素瘤不同，CG0070的野心遠不止于單一適應癥。在膀胱癌領(lǐng)域，其布局已形成完整矩陣：針對卡介苗無(wú)應答的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），同步推進(jìn)單藥治療與聯(lián)合方案——既探索與PD-1抗體聯(lián)用提升緩解深度，也開(kāi)發(fā)與化療聯(lián)用方案覆蓋更廣泛人群；針對侵襲性更強的肌層浸潤性膀胱癌（MIBC），一項1b期研究（CORE 2）正在評估CG0070聯(lián)合納武利尤單抗作為順鉑不耐受患者的新輔助療法潛力。

       放眼其他癌癥類(lèi)型，CG0070同樣具有廣闊的拓展潛力，已規劃向結直腸癌、肝癌及乳腺癌等主流癌種進(jìn)軍。這些癌癥雖有多種治療手段，但部分患者仍面臨復發(fā)、轉移或耐藥難題，而CG0070獨特的作用機制有望提供新思路，突破現有療法瓶頸。研究顯示，其靶向的Rb通路缺陷特性在多種實(shí)體瘤中廣泛存在，為跨癌種拓展奠定科學(xué)基礎。若后續驗證成功，這款溶瘤病毒療法或將成為實(shí)體瘤治療的全新支點(diǎn)，為更多癌癥患者帶來(lái)治愈曙光。

       CG Oncology 的崛起，標志著(zhù)溶瘤病毒療法在經(jīng)歷多年挫折后，正重新回歸人們的視野，并且展現出強勁的發(fā)展勢頭。

       當全球溶瘤病毒領(lǐng)域迎來(lái)復興，中國創(chuàng )新藥企也在這一領(lǐng)域積極布局，展現出強勁的發(fā)展勢頭。

       早在2005年，上海醫藥子公司三維生物的重組人5型腺病毒注射液（商品名：安柯瑞）就已獲中國國家藥監局（NMPA）批準，用于治療晚期鼻咽癌，這是中國首個(gè)獲批上市的溶瘤病毒藥物。雖當時(shí)技術(shù)不及當下成熟，但它為國內溶瘤病毒療法的發(fā)展奠定了一定基礎。

       近五年，中國企業(yè)布局溶瘤病毒療法日益活躍，通過(guò)自主研發(fā)與跨境合作同步推進(jìn)，已成為該領(lǐng)域的重要參與者。截至2025年7月，國內溶瘤病毒相關(guān)臨床試驗數量超100項，居全球首位，覆蓋膀胱癌、肝癌、腦膠質(zhì)瘤等十余種實(shí)體瘤。資本支持力度同步增強——過(guò)去五年該領(lǐng)域融資超百億元，推動(dòng)十余家企業(yè)進(jìn)入臨床階段。

       具體來(lái)看，樂(lè )普生物通過(guò)引進(jìn)CG0070大中華區權益切入膀胱癌賽道，該藥于2025年1月被納入突破性治療藥物程序，針對卡介苗無(wú)應答的高危非肌層浸潤性膀胱癌患者；映輝醫藥的YH01注射液強調直接溶瘤能力，采用腫瘤特異性啟動(dòng)子設計，2025年4月公布的II期臨床數據顯示一名69歲高危膀胱癌患者實(shí)現腫瘤完全消退；亦諾微醫藥自主研發(fā)的MVR-T3011整合PD-1抗體與IL-12雙重表達，在中美澳三國同步開(kāi)展臨床研究；復星醫藥通過(guò)參投復諾健生物推動(dòng)其核心產(chǎn)品VG161（攜帶IL12/IL15/PD-L1阻斷肽多重基因）進(jìn)入國際多中心II期臨床，該藥2024年獲中美雙突破性療法認定。

       此外，康弘生物、恒瑞醫藥、百濟神州、恒翼生物、阿諾醫藥等企業(yè)也通過(guò)國際合作或自主研發(fā)加速布局溶瘤病毒療法，技術(shù)路線(xiàn)覆蓋腺病毒、皰疹病毒、痘苗病毒等多載體平臺，適應癥拓展至膀胱癌、肝癌、腦膠質(zhì)瘤等實(shí)體瘤。

       同時(shí)，中國原創(chuàng )溶瘤病毒技術(shù)也不斷取得進(jìn)展。2025年初，廣西醫科大學(xué)趙永祥團隊在《Cell》發(fā)表研究，其開(kāi)發(fā)的NDV-GT溶瘤病毒通過(guò)插入豬源α1,3-半乳糖轉移酶基因，使腫瘤細胞表達異種抗原，觸發(fā)人體“超急性排斥反應”。該設計不僅破解了靜脈注射的靶向難題，更通過(guò)模擬器官移植排斥機制，為全身性抗腫瘤免疫提供了新路徑。

圖：《Cell》期刊網(wǎng)站截圖

       隨著(zhù)本土企業(yè)加速布局，中國溶瘤病毒藥物市場(chǎng)正快速擴容。據行業(yè)預測，該市場(chǎng)規模將從2024年的630萬(wàn)美元躍升至2033年的32.71億美元，其中2024至2028年復合增長(cháng)率高達143.9%。在創(chuàng )新療法需求激增的背景下，這片高速增長(cháng)的價(jià)值高地逐漸成為行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。

       可創(chuàng )新的道路注定不會(huì )一片坦途。今年7月22日，FDA突然冷漠地拒絕了美國Replimune公司溶瘤病毒RP1聯(lián)合PD-1治療晚期黑色素瘤的上市申請，這無(wú)疑給剛剛燃起希望的溶瘤病毒療法又澆了一盆冷水。

       不可否認，當前溶瘤病毒療法仍有諸多缺陷與亟待突破的技術(shù)瓶頸：靜脈遞送效率、實(shí)體瘤穿透能力、免疫微環(huán)境抑制等科學(xué)難題尚未攻克，高昂的生產(chǎn)成本、復雜的給藥方案仍是商業(yè)化落地的攔路虎。從T-VEC的折戟到賽道升溫，資本熱情與臨床現實(shí)的落差始終存在，支付體系對創(chuàng )新療法的接納節奏、企業(yè)管線(xiàn)的同質(zhì)化競爭，為其前景蒙上不確定性。

       但這些挑戰掩不住技術(shù)突破的光芒。CG0070在膀胱癌領(lǐng)域的突破，證實(shí)了“溶瘤+免疫激活”雙機制設計的臨床價(jià)值，中國團隊在靜脈遞送、基因編輯與聯(lián)合療法的創(chuàng )新持續拆解技術(shù)壁壘，溶瘤病毒正逐步打破“機制雖好，產(chǎn)品難成”的魔咒。