鐵死亡（Ferroptosis）是一種由鐵依賴(lài)性磷脂過(guò)氧化驅動(dòng)的代謝性細胞死亡過(guò)程，與包括癌癥在內的多種病理狀況有關(guān)。盡管諸如葡萄糖、脂質(zhì)和多種氨基酸等代謝因素已被證實(shí)能夠調控鐵死亡，但作為另一個(gè)基本代謝成分的氧氣在鐵死亡中的作用，尚未被闡明。
2025 年 7 月 24?日，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心姜學(xué)軍教授團隊在 Cell 子刊Molecular Cell上發(fā)表了題為：HIF-Independent Oxygen Sensing Via KDM6A Regulates Ferroptosis的研究論文。
該研究首次發(fā)現，缺氧通過(guò)抑制組蛋白去甲基化酶KDM6A活性，以缺氧誘導因子（HIF）非依賴(lài)的方式抑制鐵死亡。該研究明確了 KDM6A 作為非經(jīng)典氧感應器在鐵死亡過(guò)程中的功能，揭示了缺氧對鐵死亡的調控路徑不依賴(lài)于傳統的 PHD-HIF 通路，在機制上具有突破性意義。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，適應低氧環(huán)境的細胞對鐵死亡具有顯著(zhù)的抗性，而且這種抗性與脯氨酰羥化酶（PHD）和缺氧誘導因子（HIF）轉錄因子介導的經(jīng)典氧感知通路無(wú)關(guān)。
相反，缺氧通過(guò)抑制KDM6A（一種腫瘤抑制因子和氧依賴(lài)性組蛋白去甲基化酶）來(lái)抑制鐵死亡，導致其轉錄靶點(diǎn)（包括脂質(zhì)代謝酶 ACSL4 和 ETNK1）的表達降低，從而將細胞磷脂譜重塑為鐵死亡抵抗狀態(tài)。
與癌癥相關(guān)的是，對致癌組蛋白甲基轉移酶 EZH2 進(jìn)行藥理學(xué)抑制（EZH2 與 KDM6A 的活性相對立），恢復了攜帶 KDM6A 突變的膀胱腫瘤異種移植組織對鐵死亡的敏感性。
該研究的核心發(fā)現：長(cháng)期缺氧可通過(guò)缺氧誘導因子（HIF）非依賴(lài)的方式抑制鐵死亡；缺氧通過(guò)抑制 KDM6A 重塑磷脂組以抵御鐵死亡；KDM6A 腫瘤抑制因子缺失在膀胱癌中常見(jiàn)，會(huì )導致鐵死亡抵抗；EZH2 抑制可恢復 KDM6A 突變膀胱癌的鐵死亡敏感性。
論文鏈接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00580-5
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