7月創(chuàng )新藥大放光芒，其中兩個(gè)大事件尤為耀眼，一是維立志博吸引超3000億港元資金認購，上市首日大漲92%，現總市值18億美元，燃起市場(chǎng)對4-1BB雙抗的熱情；二是Abivax單日大漲586%，其僅有一個(gè)臨床階段管線(xiàn)Obefazimod，凸顯海內外Biotech的巨大差異，美股Biotech研發(fā)模式更為聚焦，對數據讀出的反應更為強烈。

       與上述兩家Biotech異曲同工，I-Mab是時(shí)候價(jià)值重估了。

       I-Mab于2024年2月剝離中國資產(chǎn)獨立運營(yíng)，成為血統純正的國際性創(chuàng )新Biotech，聚焦兩項4-1BB雙抗管線(xiàn)資產(chǎn)，Ragistomig (PD-L1 x 4-1BB)處于美國臨床I期，相比維立志博核心管線(xiàn)LBL-024（PD-L1 x 4-1BB）具有差異化優(yōu)勢，Givastomig（CLDN18.2×4-1BB）在2025 ESMO GI讀出驚艷數據，憑借獨特的條件性激活機制，以及71%的整體ORR和83%的推薦劑量組ORR，體現出BIC潛力價(jià)值。

       7月17日，I-Mab收購Bridge Health 100%股權，All in 4-1BB平臺，為Givastomig下一步潛在的大型BD打下堅實(shí)基礎。

       I-Mab今年以來(lái)上漲近150%（截至7月25日），但4-1BB雙抗的價(jià)值還遠未釋放，知名投行Jefferies對I-Mab給出5美元的目標價(jià)，仍有翻倍空間。Ragistomig大適應癥進(jìn)度領(lǐng)先于維立志博LBL-024，I期單藥治療已結束，在末線(xiàn)固體瘤病人中獲得27%ORR，其中71%的獲益病人接受過(guò)PD（L）1治療，從而顯示出Ragistomig在PD（L）1耐藥人群中的潛在價(jià)值。目前，Ragistomig正進(jìn)行優(yōu)化給藥方案的適應性設計臨床研究。與此同時(shí)，Givastomig 劑量擴展階段數據將于2026Q1發(fā)布，屆時(shí)我們有望再次見(jiàn)識美股Biotech數據催化的威力。

       這是云頂新耀之后又一個(gè)逆勢成功翻盤(pán)的故事，控股股東康橋資本一直都是親自下場(chǎng)，把有限的資源聚焦于價(jià)值最大化的地方，I-Mab的每個(gè)關(guān)鍵戰略決策后面都站著(zhù)康橋資本。

       01

       4-1BB雙抗價(jià)值如何？

       維立志博擁有一項4-1BB雙抗資產(chǎn)，而I-Mab擁有兩項4-1BB雙抗資產(chǎn)，并且全部在美國開(kāi)展臨床。

       踩準大藥方向

       4-1BB是在免疫系統的多種細胞上表達的共刺激受體，能夠促進(jìn)免疫細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生，且對于形成持久的腫瘤免疫記憶至關(guān)重要。4-1BB作為激動(dòng)劑，能夠重新激活凋亡的T細胞并大量擴增，因此特別適合治療PD-1/PD-L1耐藥的或無(wú)效的冷腫瘤。

       據弗若斯特沙利文預計，全球4-1BB抗體藥物市場(chǎng)將在2030年及2035年分別達至29億美元及174億美元。

       I-Mab踩準大藥方向。PD-L1 x 4-1BB是二代IO的差異化技術(shù)路線(xiàn)，可媲美PD-1 x VEGF廣譜癌癥治療潛力，但競爭格局更好；CLDN18.2×4-1BB集合兩大黃金靶點(diǎn)，有望加入一線(xiàn)胃癌標準治療，全球胃癌藥物市場(chǎng)規模預計2032年達到125億美元。

       然而，4-1BB靶點(diǎn)有較高研發(fā)壁壘，BMS和輝瑞都曾布局過(guò)4-1BB 單抗藥物，但分別因為肝毒性或療效有限而終止開(kāi)發(fā)。

       攻克毒性難題

       I-Mab兩項4-1BB雙抗具有低毒性，得益于精密的分子設計。以Givastomig（CLDN18.2×4-1BB）為例，其CLDN18.2端結合力比安斯泰來(lái)Zolbetuximab（全球首個(gè)上市CLDN18.2單抗）高一個(gè)數量級，4-1BB端屬于部分激動(dòng)劑，結合強度被調低。如此形成條件性激活機制，Givastomig僅在表達CLDN18.2的腫瘤微環(huán)境中，通過(guò)與4-1BB受體的相互作用，條件性激活T細胞，既能增強T細胞在腫瘤部位的抗腫瘤活性，又可避免傳統4-1BB藥物在全身范圍內激活T細胞可能引發(fā)的毒性反應。Ragistomig (PD-L1 x 4-1BB)也是在腫瘤微環(huán)境中結合PD-L1以激活4-1BB，減輕肝臟毒性及全身免疫反應。

       沖刺最佳療法

       Ragistomig (PD-L1 x 4-1BB)在I期單藥治療中，有44個(gè)實(shí)體腫瘤病人，其中65%過(guò)去接受過(guò)三線(xiàn)或三線(xiàn)以上治療，屬于末線(xiàn)病人，觀(guān)察到ORR為27%，DCR為69%。非頭對頭對比，Genmab的Acasunlimab（PD-L1 x 4-1BB）單藥治療中，ORR為6.6% 或13.3%，DCR為66%。

       Ragistomig末線(xiàn)單藥治療中，甚至觀(guān)察到完全緩解（CR）的病例，這個(gè)病例是一位卵巢癌患者，過(guò)去接受過(guò)7線(xiàn)治療。

       參考Genmab的Acasunlimab把每2周給藥改成每6周給藥后，PFS、OS都有提高，Ragistomig也在嘗試擴大治療窗口，開(kāi)展適應性設計臨床研究，在劑量水平、給藥頻率上探索最優(yōu)方案，然后進(jìn)入下一輪臨床開(kāi)發(fā)。

       Givastomig (CLDN18.2×4-1BB)在2025 ESMO GI讀出聯(lián)合O藥+化療治療一線(xiàn)胃癌Ib期研究數據：在8mg/kg與12mg/kg劑量組，ORR高達83%，優(yōu)于IO+化療（58%）和CLDN18.2單抗+化療（48%），疾病控制率100%。

       到數據截止日期，在接受治療的17例患者中，仍有8例在持續接受研究治療，其中，最長(cháng)的治療持續時(shí)間達到11.3個(gè)月，顯示出優(yōu)秀的治療持久性。

       Givastomig低毒性是關(guān)鍵優(yōu)勢，使其能夠與一線(xiàn)胃癌的標準治療方案（O藥+化療）聯(lián)用，而不增加安全性信號，未出現劑量限制性毒性（DLT），未出現4-1BB類(lèi)藥物常見(jiàn)的肝酶升高情況，常見(jiàn)治療相關(guān)不良事件（TRAE）多為1/2 級，且事件發(fā)生率與O藥+化療一致，沒(méi)有3級惡心嘔吐癥狀，而獲批的Zolbetuximab+化療具有更高的3級及以上胃腸道毒性發(fā)生率。

       有安全性背書(shū)，Givastomig才以用于一線(xiàn)胃癌治療，與標準治療簡(jiǎn)單疊加形成三藥聯(lián)合用藥，且不改變標準用藥，這也是監管機構所樂(lè )見(jiàn)的。

       強效+低毒，比CLDN18.2單抗或ADC具有更大的臨床價(jià)值，Givastomig有望成為同類(lèi)最佳CLDN18.2靶向療法。

       02

       重現云頂新耀奇跡，康橋資本造就又一逆勢翻盤(pán)

       作為云頂新耀、I-Mab的孵化者和控股股東，康橋資本兩度主導逆勢翻盤(pán)奇跡，這不是偶然，而是植根于康橋資本在生物醫藥方面下場(chǎng)運營(yíng)的精神、企業(yè)家思維，以及在關(guān)鍵時(shí)刻力挽狂瀾的把控力。

       因為過(guò)于超前，開(kāi)始都不被理解。

       2022年8月16日，云頂新耀股價(jià)暴跌16%，原因是Trop-2 ADC獲批上市不足百天，卻賣(mài)回給吉利德，這成為創(chuàng )新藥資本寒冬的一場(chǎng)大雪。然而，在康橋資本主導下，云頂新耀從2022年低谷至今，總市值從約20億元回升至約230億元。

       當時(shí)，康橋資本提前嗅到國內腫瘤領(lǐng)域內卷的氣味，果斷賣(mài)掉Trop-2 ADC，回籠4.55億美元現金，轉而聚焦腎科領(lǐng)域，就這一個(gè)動(dòng)作，就讓云頂翻盤(pán)了。

       2024年2月，原天境生物拆分為兩家獨立運營(yíng)的公司：I-Mab（納斯達克上市公司，美國biotech）和TJ Bio（吸納原上市公司中國團隊及資產(chǎn)，中國biotech），這在當時(shí)看上去又是一個(gè)感傷的故事。

       其實(shí)，在天境生物中美業(yè)務(wù)切割時(shí)，康橋資本就已經(jīng)預見(jiàn)到I-Mab將翻盤(pán)，而市場(chǎng)共識直到二代IO、4-1BB雙抗價(jià)值顯現時(shí)，才恍然大悟I-Mab翻盤(pán)了。

       康橋資本經(jīng)過(guò)艱苦努力，一開(kāi)始為I-Mab做出前瞻性布局，留下具有海外權益的4-1BB雙抗，留下1.85億美元現金，這筆錢(qián)甚至超過(guò)維立志博IPO募資凈額。同時(shí)重組整個(gè)上市公司團隊，精簡(jiǎn)組織機構，提高資金利用效率，打造國際水準的Biotech，把資金用在價(jià)值最大化的地方，以最快速度推進(jìn)美國臨床，以最少的成本生成最多的臨床數據，然后靜待BD時(shí)機。

       7月17日，I-Mab宣布以全資收購BridgeHealth，All in 4-1BB平臺，此舉將筑牢Givastomig知識產(chǎn)權護城河，為后續BD掃除最后一個(gè)障礙。同時(shí)也筑起專(zhuān)利柵欄，鎖定上游權利，把后續CLDN18.2×CD3、CLDN18.2×CD47、CLDN18.2-ADC的全部潛在組合都收入I-Mab囊中，提前阻斷后來(lái)者的分子骨架。中國CLDN18.2賽道呈井噴態(tài)勢，但絕大多數使用外包CRO提供的鼠源抗體人源化改造，在親和力與表位上難以繞開(kāi)BridgeHealth的專(zhuān)利族。I-Mab此次收購后，意味著(zhù)后續國內項目若繼續沿用同一表位，將面臨侵權風(fēng)險；若要重新篩選抗體，則開(kāi)發(fā)周期可能至少延后12-18個(gè)月。

       安斯泰來(lái)預測CLDN18.2單抗Zolbetuximab將在美國及日本地區創(chuàng )收的驅動(dòng)下實(shí)現銷(xiāo)售額高速增長(cháng)，年銷(xiāo)售峰值可達7億-14億美元。Zolbetuximab主要適用于PD-L1低表達，同時(shí)Claudin18.2高表達的患者中，而Givastomig沒(méi)有上述兩個(gè)條件的限制，在CLDN18.2低表達（<75%）人群中仍有80%緩解率，對任何PD-L1表達水平患者的緩解率均為71%。

       商業(yè)上，Zolbetuximab 2024年11 月在美國獲批，預計美國年銷(xiāo)售額2.2 億美元，全球峰值銷(xiāo)售額7 億至14 億美元。I-Mab Givastomig的患者覆蓋量級高10倍，具有超級BD的潛質(zhì)。大型制藥公司已在關(guān)注Givastomig的臨床數據，I-Mab也在與很多潛在的BD合作伙伴進(jìn)行深入溝通，比如BMS與I-Mab有一個(gè)供應協(xié)議，免費提供O藥供I-Mab臨床使用，同時(shí)擁有優(yōu)先購買(mǎi)權。

       I-Mab將利用自身的前期臨床開(kāi)發(fā)優(yōu)勢，把藥物數據做扎實(shí)，然后盡快實(shí)現轉化，希望能與有后期臨床開(kāi)發(fā)、商業(yè)開(kāi)發(fā)能力的公司達成license out或其他形式的交易。

       Givastomig之后，I-Mab奇跡繼續，有望將自身在美國市場(chǎng)的臨床開(kāi)發(fā)優(yōu)勢，與中國高效、高質(zhì)量的醫藥創(chuàng )新相融合，以實(shí)現更長(cháng)遠的成長(cháng)。

       主導兩次逆勢翻盤(pán)，已充分驗證領(lǐng)先時(shí)代的洞察力和想象力，康橋資本締造的生物醫藥奇跡也將繼續。