近期，一則“某類(lèi)藥品企業(yè)在臨床試驗中給受試者發(fā)放健身卡”的傳聞，在業(yè)內引起討論。

       一部分討論者認為，這反映出我國部分臨床試驗仍存在“雙盲不盲”、挑選患者等問(wèn)題，并間接影響到國外監管機構我國臨床試驗的認可度。

       但這種觀(guān)點(diǎn)不代表行業(yè)的普遍態(tài)度。多名臨床從業(yè)者稱(chēng)，自2015年7月22日食藥監局發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗數據自查核查的公告》后，GCP（藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范）原則已在業(yè)內被貫徹。

       這意味著(zhù)，無(wú)論是在試驗中如何保持盲態(tài)，還是嚴格執行入組患者標準，從藥企到藥監部門(mén)，都有一套較為成熟的運作和糾偏體系。

       “722”十年，這臨床研究質(zhì)量不斷提升的十年，也是中國創(chuàng )新藥發(fā)展的十年。

       當數據質(zhì)量不再是被質(zhì)疑的問(wèn)題，而成為一種被默守的共識和原則，臨研行業(yè)也迎來(lái)新的瓶頸：

       當資源過(guò)于集中、行業(yè)進(jìn)入下行期，質(zhì)量如何被進(jìn)一步守護？

       當中國biotech的BD成為主流，積累海外臨床運營(yíng)經(jīng)驗能力所需的訂單和資金，要到哪里去尋求？

       臨床從業(yè)者介紹，在臨床試驗的方案設計上，藥企和臨研機構一般會(huì )和藥監部門(mén)保持密切溝通，包括IND、每一期臨床試驗開(kāi)展之前等節點(diǎn)，“不大可能冒著(zhù)方案不通過(guò)的風(fēng)險，不溝通就自己去做了”。

       業(yè)內人士認為，基于統計學(xué)設計出臨床試驗方案，包括設置出嚴格的入組標準后，“可操作空間不大”。許多公司開(kāi)始還采用AI幫助設計方案、篩選病人。

       很難想象“公然違反GCP”的情況會(huì )再出現，“監管?chē)栏?，好好做都不一定能批”。NDA之后，藥監部門(mén)的核查組“來(lái)了第一步就是查篩選失敗和隨機化分組”。如果研究者將不符合標準的患者納入進(jìn)來(lái)，違反了規定，則需要承擔相應的責任，“一般研究者不愿意去冒這種風(fēng)險”。

       此外，藥監部門(mén)還會(huì )定期公開(kāi)通報批評臨床試驗數據質(zhì)量出現問(wèn)題的醫療機構。這種通報對醫院聲譽(yù)造成影響，也能進(jìn)一步達到監督效果。

       關(guān)于盲態(tài)保持，有臨床從業(yè)者表示，在做試驗設計時(shí)就要盡可能考慮到相關(guān)的情況，比如包裝、和對照藥不良反應譜的明顯差異?！昂退幈O部門(mén)溝通時(shí)，也要把這些想法提出來(lái)”。

       而隨著(zhù)試驗進(jìn)展，如果仍出現盲態(tài)無(wú)法繼續維持的情況，也不是完全不能接受和無(wú)可補救，可以考慮提前揭盲、變更統計分析方案，“可以在中期分析時(shí)明確提示一下”“主要的指標如果不是那些隨訪(fǎng)周期特別長(cháng)的，提前揭盲問(wèn)題不大”。

       對于GLP1這類(lèi)效用和不良反應都十分明顯的藥物，若與安慰劑對照，保持盲態(tài)會(huì )是一種新的挑戰。從業(yè)者認為，在不久的將來(lái)，關(guān)鍵臨床采用GLP-1與安慰劑對照的設計，是否能夠得到藥監部門(mén)的認可，將存在巨大不確定性。

       而對于“挑選病人”，有從業(yè)者承認，在腫瘤、自免、代謝等競爭激烈的領(lǐng)域，在方案框架之內，“大家或多或少都會(huì )考慮入組患者的基線(xiàn)狀態(tài)”。

一類(lèi)典型的情況，是挑選一些身體基礎條件較好、不易出現不良反應的患者，脫組（提前離開(kāi)試驗組或對照組）的概率也會(huì )低一些。

       這時(shí)，臨床試驗中的患者有可能能夠耐受更高劑量的藥物。真實(shí)世界中，醫生則會(huì )為了規避毒性反應，主動(dòng)為患者減小藥物劑量，藥物的有效性也受到影響。這種情況往往發(fā)生在A(yíng)DC這類(lèi)不良反應較為明顯的藥物中。

       另一類(lèi)典型的情況，是挑選被認為更可能出現陽(yáng)性反應的人群。如果臨床試驗患者整體樣本量較小，成藥時(shí)，此種操作則有可能成為影響藥物真實(shí)有效性的“混雜因素”之一。

       但以上結果只是理論上有可能會(huì )發(fā)生?，F實(shí)中，在競爭激烈的領(lǐng)域，幾乎沒(méi)有項目能夠任意挑選患者，大多數適應癥的患者資源都是緊張的，“好不容易有一個(gè)大概符合入組標準的，都會(huì )考慮入，能入則入，能入組才是第一位的要求”。

       雖然這兩年處于行業(yè)下行周期，有不少藥企砍掉管線(xiàn)甚至公司關(guān)停，但在臨床從業(yè)者看來(lái)，這些關(guān)停的多數都是較小型的biotech，項目也大部分是早期的臨床項目。

       而耗費臨床資源較多的國內外pharma，對于患者資源的競爭依舊激烈。因此，臨床試驗平臺“挑選病人”的空間并不大。

       對臨床行業(yè)乃至整個(gè)中國制藥業(yè)來(lái)說(shuō)，2015年都是一個(gè)轉變的節點(diǎn)。這一年的7月22日，食藥監局發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗數據自查核查的公告》，打響了治理臨床數據造假的一槍。

       經(jīng)歷者用“災難性的”來(lái)形容“722”前我國的臨床試驗行業(yè)情況。創(chuàng )新項目少，大部分是仿制或改進(jìn)型的項目，臨床試驗設計簡(jiǎn)單、模板化；臨床數據造假普遍，而有關(guān)部門(mén)監管能力有限。

       而“722”公告，要求1622個(gè)臨床試驗項目自查，最終85.5%的項目主動(dòng)撤回了注冊申請。在那之后，我國臨床試驗市場(chǎng)被激活，好的試驗機構被留下，得到更多項目和更多資金，不合格的機構出清。

       同年，“44號文”《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》發(fā)布，創(chuàng )新藥項目增多，臨床試驗機構們也開(kāi)始學(xué)著(zhù)去做創(chuàng )新藥臨床開(kāi)發(fā)，“考慮問(wèn)題就很多了，公司的申報策略，臨床在哪里開(kāi)，一二三期怎么設計，一個(gè)從模仿到創(chuàng )新的過(guò)程?！?/p>

       十年來(lái)，我國臨床試驗數量和臨床試驗研究機構數量分別增長(cháng)了400%和260%。在親歷者看來(lái)，“722”是一次清理門(mén)戶(hù)的過(guò)程，也是行業(yè)發(fā)展轉折的開(kāi)始，此后研究者和藥企的素質(zhì)都大大提高。

       而在這個(gè)過(guò)程中，GCP的原則已經(jīng)深入人心，成為一種行業(yè)守則。從業(yè)者感覺(jué)到，一般開(kāi)展大臨床項目的醫院，GCP理念已經(jīng)實(shí)踐得相當不錯。而監管部門(mén)的有力監督，又保證了這種守則能夠持續。

       我國臨床數據質(zhì)量的提升也得到了國際認可。

       2024年3月，中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院在國際期刊Cancer Communications上發(fā)文，通過(guò)FDA公開(kāi)的生物研究監測（BIMO）核查結果，發(fā)現自2015年藥品審評審批制度改革后，中國與日本、歐洲與美國的核查中NAI(無(wú)需采取任何行動(dòng))結果比例相當。

       此外，國內多家CRO機構出海，海外業(yè)務(wù)接近50%，也可以從一個(gè)側面說(shuō)明國外行業(yè)對于我國臨床試驗機構水平的認可。

       從業(yè)者認為，如果說(shuō)國外對于我國臨床數據還有質(zhì)疑，那就是對臨床試驗設計科學(xué)性的質(zhì)疑，而非對臨床數據質(zhì)量的質(zhì)疑。比如2022年某藥企的PD-1出海美國受挫，就有FDA認為該藥物的臨床試驗中人群多樣性不足的因素。

       將指針撥到2024年，康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112，由康方生物主持的中國三期臨床結果，被FDA批準作為該藥物國際多中心試驗的一部分，足以說(shuō)明國外監管機構對于我國臨床數據質(zhì)量的認可。

       2023年開(kāi)始，隨著(zhù)資本環(huán)境的冷卻，BD出海成為我國創(chuàng )新藥行業(yè)的主流。2024年，我國對外授權交易金額達571億美元，而今年上半年這個(gè)數字已經(jīng)超過(guò)500億美元，成交項目接近100個(gè)。這些成就，也都建立在國外大藥企對我國臨床數據質(zhì)量有著(zhù)基本信任的基礎上。

       下行周期的堅持和期盼

       業(yè)內人士認為，如今在臨床研究行業(yè)，數據造假已經(jīng)不是大家最擔憂(yōu)的問(wèn)題。相反，在行業(yè)發(fā)展的過(guò)程中，一些大研究機構、大PI（主要研究者）樹(shù)立了起來(lái)，造成的資源過(guò)度集中問(wèn)題，反而有可能會(huì )對臨床試驗的質(zhì)量造成影響。

       “大PI承接項目太多，一年幾十個(gè)，分配到每個(gè)項目的精力就會(huì )很小?！睒I(yè)內人士稱(chēng)，一些地方的醫療機構臨床試驗質(zhì)量同樣不錯，但為了在審評和國際大會(huì )等場(chǎng)合尋求更好的背書(shū)，藥企還是會(huì )盡量去尋求頭部的知名機構。

       這不利于我國臨研行業(yè)的均衡發(fā)展，也會(huì )給臨床數據質(zhì)量帶來(lái)風(fēng)險。

       2023年，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )副理事長(cháng)秦叔逵公開(kāi)指出，一些醫生不做臨床研究，全部交給CRA和CRC，醫院一年要接400-500個(gè)臨床項目，“藥監局已經(jīng)對此頭痛了”。

       當年，因為臨床數據收集過(guò)程不夠規范，在國內某臨床中心，一名CRC（臨床協(xié)調員）使用SI（助理研究者）的賬號密碼登錄系統發(fā)藥時(shí)，將4mg的地塞米松誤寫(xiě)成40mg，導致一系列嚴重后果，曾在臨研行業(yè)引起震動(dòng)。

       也是在2023年，創(chuàng )新藥行業(yè)正式進(jìn)入下行周期，臨床試驗項目減少，CRO機構打價(jià)格戰，“項目虧損也要接，不接就沒(méi)有現金流了”；臨床從業(yè)者降薪、被裁員、頻繁跳槽，隨著(zhù)行業(yè)一起，進(jìn)入一個(gè)“不好過(guò)”的時(shí)期。

       當藥企BD出海成為主流，CRO也到海外尋找訂單，一些臨研行業(yè)過(guò)去的短板也被暴露出來(lái)：一部分企業(yè)海外臨床試驗運營(yíng)經(jīng)驗能力不足，無(wú)法滿(mǎn)足合作方對于海外數據的要求。

       “有一些人才缺口，但是也不會(huì )那么多了，畢竟有實(shí)力去做這些事的企業(yè)也比較少?！币晃粡臉I(yè)坦承，在裁員大潮中，留下來(lái)的人壓力也比較大，“一個(gè)人要做以前幾個(gè)人干的活”，在質(zhì)量把控上就要格外小心。

       李寧則公開(kāi)稱(chēng)，我國臨床研究機構的國際化水平和臨床試驗的執行質(zhì)量仍有提升空間，“臨床試驗的第一性原則是產(chǎn)生高質(zhì)量的證據，設計、執行和結果披露都必須以科學(xué)性和高質(zhì)量為核心?！?/p>

       經(jīng)驗和能力的積累，需要資金和項目的支撐。去年下半年開(kāi)始，從A股到港股，我國創(chuàng )新藥二級市場(chǎng)開(kāi)始轉暖。但暖意似乎還未完全傳導到一級市場(chǎng)乃至產(chǎn)業(yè)端，“今年半年過(guò)去了不少CRO公司一個(gè)大單沒(méi)開(kāi)”。

       經(jīng)歷過(guò)一個(gè)野蠻生長(cháng)、無(wú)序擴張的時(shí)代，即便回暖，一級投資方也會(huì )更加謹慎地選擇投資的對象。資源將會(huì )更加集中，過(guò)去臨研行業(yè)繁盛的、高薪的時(shí)代很可能一去不返。

       但他們沒(méi)有想過(guò)再回去那個(gè)拿造假數據自欺欺人、劣幣驅逐良幣的時(shí)代。當“熬過(guò)去”成為行業(yè)的主旋律，在等待的過(guò)程中，質(zhì)量將繼續成為他們的共識和原則。這是對過(guò)去十年中國創(chuàng )新藥發(fā)展成果的一種守護，也是未來(lái)行業(yè)將繼續向上走的基礎。