阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最常見(jiàn)的癡呆癥，患者早期常表現為記憶減退、語(yǔ)言障礙和空間定向困難，隨著(zhù)病情加重，日常生活能力逐步喪失。阿爾茨海默病的典型病理特征包括腦內 β-淀粉樣斑塊的沉積和 Tau 蛋白神經(jīng)原纖維纏結，尤其以?xún)刃崞雍秃ｑR體最早受累，導致突觸損傷和神經(jīng)元退行。然而，為什么在阿爾茨海默病的病程中，這些關(guān)鍵腦區和特定細胞類(lèi)型如此易受損，其背后的分子機制長(cháng)期未明。
值得注意的是，一些個(gè)體即使在大腦中存在較高阿爾茨海默病病理負荷（例如大量斑塊和纏結）的情況下，仍能維持較好的認知功能，這種現象被稱(chēng)為"認知抵抗力/認知韌性"（Cognitive resilience，CR）。認知韌性的存在提示了神經(jīng)系統可能具備抵御或緩沖病理?yè)p傷的細胞與分子機制。探索認知韌性的表觀(guān)遺傳和轉錄調控基礎，不僅有助于闡明阿爾茨海默病的發(fā)病機制，也為開(kāi)發(fā)延緩認知衰退的新型干預策略提供重要啟示。因此，揭示阿爾茨海默病腦區和細胞類(lèi)型的易感性，以及認知韌性個(gè)體如何維持認知功能，成為阿爾茨海默病研究的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。
2025 年 8 月 1 日，麻省理工學(xué)院計算與人工智能系 Manolis Kellis 團隊與 Picower Institute 的蔡立慧團隊的劉尊鵬博士和張珊珊博士等，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Single-cell multiregion epigenomic rewiring in Alzheimer's disease progression and cognitive resilience 的研究論文。
該研究首次跨越六大關(guān)鍵腦區，在 111 例阿爾茨海默?。ˋD）患者及對照樣本中，運用單細胞表觀(guān)基因組、轉錄組與多組學(xué)技術(shù)，系統性描繪了從表觀(guān)調控到基因轉錄的全景圖譜。該研究量化了"表觀(guān)基因組信息"（epigenomic information），并將其與阿爾茨海默病病理負荷、認知衰退、認知韌性、膠質(zhì)細胞狀態(tài)、遺傳風(fēng)險及轉錄調控進(jìn)行系統整合分析，揭示了腦區和細胞類(lèi)型特異的表觀(guān)調控網(wǎng)絡(luò )如何在病理條件下影響神經(jīng)元與膠質(zhì)細胞的功能與命運轉化，強調了表觀(guān)基因組穩定性在認知保護中的核心作用，為理解阿爾茨海默病進(jìn)程中的認知衰退機制與細胞退行提供了全新視角。
在這項研究中，研究團隊選取了 111 位個(gè)體（其中 57 例為非 AD、33 例為早期 AD、21 例為晚期 AD），涵蓋 6 個(gè)腦區（內嗅皮層、海馬體、丘腦、角回、中顳皮層和前額葉皮層），共采集 384 份腦組織樣本，構建了 799 個(gè)單細胞轉錄組、表觀(guān)基因組及多組學(xué)文庫，共獲得約 350 萬(wàn)個(gè)細胞的高質(zhì)量表觀(guān)基因組與轉錄組圖譜。
通過(guò)對單細胞表觀(guān)基因組與轉錄組數據的深度整合，該研究繪制了一個(gè)涵蓋 7 大類(lèi)細胞、67 個(gè)細胞亞型的高分辨率跨腦區單細胞表觀(guān)和轉錄全景圖譜，系統鑒定了超過(guò) 100 萬(wàn)個(gè)順式調控元件，并定義了 123 個(gè)功能模塊。進(jìn)一步分析揭示，阿爾茨海默病、精神疾病及免疫相關(guān)腦性狀的遺傳風(fēng)險位點(diǎn)呈現細胞類(lèi)型特異性關(guān)聯(lián)，為深入解析腦疾病的分子機制和開(kāi)發(fā)精準干預策略提供了關(guān)鍵資源。
該研究揭示了阿爾茨海默病大腦中普遍存在"表觀(guān)基因組信息丟失"的現象：異染色質(zhì)松弛與活性染色質(zhì)功能減弱并存，這種"表觀(guān)基因組侵蝕"與神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞的功能衰退高度相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現，不同腦區和細胞類(lèi)型在易感性上存在顯著(zhù)差異，其中內嗅皮層和海馬體等阿爾茨海默病高易感區域的興奮性神經(jīng)元、齒狀回顆粒細胞和錐體細胞受損最為嚴重。
此外，膠質(zhì)細胞在阿爾茨海默病進(jìn)程中呈現出"激活-耗竭"的雙相狀態(tài)：在早期激活階段，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的表觀(guān)信息水平逐漸升高，進(jìn)入疾病響應狀態(tài)，并在峰值階段顯著(zhù)富集阿爾茨海默病 GWAS 遺傳風(fēng)險位點(diǎn)，提示遺傳易感性與表觀(guān)基因組動(dòng)態(tài)存在高度耦合；然而，隨著(zhù)阿爾茨海默病病理進(jìn)展和炎癥反應的持續，這些"激活態(tài)"膠質(zhì)細胞逐漸進(jìn)入"耗竭"狀態(tài)，表現為表觀(guān)信息丟失與功能耗竭，修復與穩態(tài)維持能力下降，從而加重神經(jīng)退行性損傷。
該研究還深入解析了"認知韌性"的表觀(guān)基因組基礎。通過(guò)量化臨床認知評分與病理負荷的差異，研究團隊將受試者分為認知易損組、中間組和抵抗組。結果顯示，具有較強認知韌性的個(gè)體在興奮性神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞等關(guān)鍵亞型中普遍保有更高的表觀(guān)基因組信息。此外，認知韌性組的"激活態(tài)"膠質(zhì)細胞能夠持續維持表觀(guān)穩定性，而易損組則出現明顯的表觀(guān)衰竭。該發(fā)現表明，表觀(guān)基因組穩定性是支撐認知韌性的關(guān)鍵分子機制，為通過(guò)表觀(guān)遺傳干預增強認知功能、延緩阿爾茨海默病進(jìn)展提供了全新思路。
最后，研究團隊發(fā)現，核結構完整性或是維系表觀(guān)穩定性的關(guān)鍵"支撐梁"。研究團隊深入探究了表觀(guān)基因組穩態(tài)維持和損壞的關(guān)鍵調控網(wǎng)絡(luò )，發(fā)現核纖層蛋白、異染色質(zhì)支架等因子共同維護染色質(zhì)的三維空間組織與轉錄精度；相反，免疫通路的異常激活會(huì )催化基因組穩定性的喪失，加速細胞退行。
跨腦區單細胞多組學(xué)系統剖析阿爾茨海默病和認知韌性的多維表觀(guān)調控分子機制
綜上所述，該研究通過(guò)跨腦區、多層次的單細胞多組學(xué)分析，深入闡明了阿爾茨海默病進(jìn)程中表觀(guān)基因組穩態(tài)失衡與"認知韌性"的守護機制，為后續基于表觀(guān)基因組穩定性和完整性的治療策略提供了重要理論基礎，為阿爾茨海默病的精準治療開(kāi)辟了新路徑。
麻省理工學(xué)院計算機與人工智能系 Manolis Kellis實(shí)驗室研究科學(xué)家劉尊鵬博士為論文的第一作者兼共同通訊作者。麻省理工學(xué)院計算機與人工智能系 Manolis Kellis 教授和Picower Institute的蔡立慧教授為論文共同通訊作者。麻省理工學(xué)院計算機與人工智能系 Manolis Kellis 實(shí)驗室博士后張珊珊博士為論文的共同第一作者。該研究得到浙江大學(xué)良渚實(shí)驗室熊旭深研究員、波士頓大學(xué)侯磊教授，麻省理工學(xué)院Whitehead研究所孫娜研究員、北京大學(xué)公共衛生學(xué)院韓西坤研究員、北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校陳天龍教授的大力指導及支持。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00733-0
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