膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是最致命的惡性腫瘤之一，其成功治療仍極具挑戰性。傳統的干預措施，例如手術(shù)、放療和化療，僅能取得部分療效。膠質(zhì)母細胞瘤具有高度免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME），以抗腫瘤淋巴細胞浸潤稀少為特征，這限制免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的效果。
溶瘤病毒（Oncolytic virus）能夠誘導腫瘤細胞裂解并改變腫瘤微環(huán)境，通過(guò)病毒暴露、潛在腫瘤抗原以及腫瘤細胞免疫原性細胞死亡（ICD）來(lái)刺激免疫細胞，這使其成為治療膠質(zhì)母細胞瘤的一種很有前景的方法。已有多項早期臨床試驗證明溶瘤病毒對膠質(zhì)母細胞瘤具有治療潛力。然而，仍有相當數量的患者對溶瘤病毒療法無(wú)反應，這表明存在尚未被識別的限制因素，抑制了溶瘤病毒療法在膠質(zhì)母細胞瘤治療中的最佳療效。
2025 年 7 月 30 日，西湖大學(xué)謝琦研究員、中國醫學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫學(xué)院王辰院士、上海交通大學(xué)蔡宇伽研究員等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：BRD9 inhibition overcomes oncolytic virus therapy resistance in glioblastoma 的研究論文。
該研究通過(guò)全基因組 CRISPR 篩選，發(fā)現 BRD9 是腫瘤對溶瘤病毒療法耐藥的關(guān)鍵調控因子，抑制 BRD9 可克服膠質(zhì)母細胞瘤對溶瘤病毒療法的耐藥性。
在此，通過(guò)全基因組范圍的 CRISPR-Cas9 敲除篩選，我們發(fā)現非典型 BAF（ncBAF）復合物是決定腫瘤對溶瘤病毒耐藥性的關(guān)鍵內在因素。
針對非經(jīng)典型 BAF 特異性亞基含溴結構域蛋白 9（BRD9）的基因或藥物靶向治療增強了溶瘤病毒的復制和抗腫瘤效果，這表明溶瘤病毒與 BRD9 抑制劑聯(lián)合治療具有潛在的治療價(jià)值。
膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）患者的長(cháng)期存活仍具挑戰性，這促使了諸如溶瘤病毒療法等新型療法的發(fā)展。盡管溶瘤病毒在治療膠質(zhì)母細胞瘤的臨床試驗中顯示出希望，但許多患者對這種療法沒(méi)有響應。
在這項最新研究中，研究團隊通過(guò)全基因組 CRISPR-Cas9 敲除篩選，發(fā)現并確定了非典型 BRG1/BRM 相關(guān)因子（ncBAF）復合物是決定腫瘤對溶瘤病毒耐藥性的關(guān)鍵內在因素。藥理學(xué)抑制或敲除 ncBAF 特異性亞基 BRD9，顯著(zhù)增強了溶瘤單純皰疹病毒 1 型（oHSV1）的復制和溶瘤效果，并增強了抗腫瘤免疫。
從機制上來(lái)說(shuō)，BRD9 與 RELA 結合，并增強下游抗病毒基因的表達。值得注意的是，在各種膠質(zhì)母細胞瘤模型中，應用 BRD9 抑制劑（IBRD9）顯著(zhù)增強了 oHSV1 的溶瘤活性。此外，在 oHSV1 的臨床試驗中，BRD9 水平降低與治療效果改善顯著(zhù)相關(guān)。
該研究的核心發(fā)現：
CRISPR 篩選發(fā)現 BRD9 是腫瘤對 oHSV1 耐藥的關(guān)鍵調控因子；
BRD9 抑制可增強 oHSV1 治療的免疫原性細胞死亡和抗腫瘤活性；
BRD9 與 RELA 協(xié)同作用以調控抗病毒基因的表達；
BRD9 是預測 oHSV1 治療臨床結局的潛在生物標志物
總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現表明，BRD9 是克服膠質(zhì)母細胞瘤對 oHSV1 耐藥性的極具吸引力的靶點(diǎn)。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00331-3
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