免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境在諸如代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎驅動(dòng)的肝細胞癌（MASH-HCC）等癌癥中很常見(jiàn)。盡管免疫細胞的代謝會(huì )影響其效應功能，但我們對于腫瘤代謝對免疫原性的影響卻知之甚少。
ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）將底物供應和線(xiàn)粒體代謝與脂質(zhì)生物合成及基因調控聯(lián)系起來(lái)。盡管抑制 ACLY 在多種腫瘤中顯示出抗增殖作用，但由于抑制劑開(kāi)發(fā)方面的挑戰以及代償性代謝途徑的存在，其臨床轉化受到了限制。
2025 年 7 月 30 日，加拿大麥克馬斯特大學(xué)的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：ACLY inhibition promotes tumour immunity and suppresses liver cancer 的研究論文。
該研究表明，抑制 ACLY 可促進(jìn)腫瘤免疫并抑制肝癌，研究團隊進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了新型 ACLY 小分子抑制劑--EVT0185，在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎驅動(dòng)的肝細胞癌（MASH-HCC）小鼠模型中抑制腫瘤，并增強標準治療方案的治療效果。
癌細胞會(huì )重編程其代謝過(guò)程，以支持不受控的生長(cháng)并躲避免疫系統的監視。這些代謝適應通常包括增強的糖酵解和從頭脂質(zhì)生成，從而能夠持續進(jìn)行生物量的生成和增殖。與此同時(shí)，這些途徑通過(guò)限制關(guān)鍵營(yíng)養物質(zhì)的供應以及生成乳酸和琥珀酸等免疫抑制副產(chǎn)物來(lái)重塑腫瘤微環(huán)境。因此，腫瘤代謝不僅為癌細胞的內在生長(cháng)提供能量，還促進(jìn)了免疫逃逸。
肝細胞癌（HCC）就體現了代謝功能障礙與免疫抑制之間的相互作用。盡管肝細胞癌曾經(jīng)主要與病毒性肝炎、酒精和毒素有關(guān)，但如今越來(lái)越多地由代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）所驅動(dòng)。
與病毒驅動(dòng)的肝細胞癌相比，代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎驅動(dòng)的肝細胞癌（MASH-HCC）發(fā)生在一種獨特的免疫抑制性的肝臟微環(huán)境中，這種環(huán)境對免疫治療具有抗性。盡管近期的臨床觀(guān)察表明，諸如腫瘤內脂肪變性、B 細胞浸潤減少以及趨化因子 CXCL13 表達下調等特征可能會(huì )影響 MASH-HCC 的免疫反應性，但將腫瘤代謝與免疫調節聯(lián)系起來(lái)的機制仍不清楚。
在這項最新研究中，研究團隊使用一種能夠模擬人類(lèi) MASH-HCC 疾病的小鼠模型，對肝細胞和腫瘤中的 ACLY 進(jìn)行基因抑制，使腫瘤病變減少了 70% 以上。
為了評估該通路的治療潛力，研究團隊通過(guò)表型篩選鑒定出了一種新型的 ACLY 小分子抑制劑--EVT0185。EVT0185 在肝臟中由 SLC27A2 轉化為輔酶 A 硫酯，通過(guò)冷凍鏡結構分析發(fā)現，EVT0185-輔酶 A（EVT0185-CoA）直接與 ACLY 的輔酶 A 結合位點(diǎn)相互作用。
在三種 MASH-HCC 小鼠模型中，口服 EVT0185 單藥治療可顯著(zhù)降低腫瘤負荷，并增強包括酪氨酸激酶抑制劑和免疫療法在內的現有標準治療方案的療效。
在小鼠和人類(lèi)中進(jìn)行的轉錄組學(xué)和空間組學(xué)分析表明，腫瘤中 ACLY 水平降低與趨化因子 CXCL13 水平升高、腫瘤浸潤 B 細胞增多以及三級淋巴結構形成有關(guān)。B 細胞的耗竭阻斷了 ACLY 抑制劑的抗腫瘤作用。
總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現共同表明，ACLY 可能作為腫瘤-免疫相互作用的關(guān)鍵代謝調控因子，針對腫瘤代謝進(jìn)行干預能夠重塑免疫功能并抑制 MASH-HCC 的癌變進(jìn)程。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09297-0
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