眾所周知，吸煙有害健康，長(cháng)期吸煙會(huì )增加患癌、代謝綜合征以及過(guò)早死亡的風(fēng)險。然而，流行病學(xué)數據表明，吸煙與某些疾病的風(fēng)險降低有關(guān)（包括潰瘍性結腸炎、帕金森病、阿爾茨海默病的某些亞型以及 1 型糖尿病等。這些開(kāi)起來(lái)矛盾的結果表明，吸煙產(chǎn)生的煙霧中的主要活性物質(zhì)尼 古丁本身（而非煙草煙霧整體）可能具有獨特且受環(huán)境影響的生物活性。
此前有研究顯示，慢性低劑量尼 古丁可作為 NAD?生物發(fā)生的激活劑，增加 NAD?合成，從而改善小鼠的糖代謝和認知功能，以及衰老相關(guān)癥狀。然而，尼 古丁對與衰老相關(guān)的運動(dòng)和認知能力下降的影響，目前仍存在爭議。
2025 年 7 月 28 日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認知與腦疾病研究所劉欣安、陳祖昕等人在 Advanced Science 期刊發(fā)表了題為：Nicotine Reprograms Aging-Related Metabolism and Protects Against Motor Decline in Mice 的研究論文【1】。
該研究為尼 古丁抗衰老提供了新證據--尼 古丁可重編程衰老相關(guān)代謝并保護小鼠免受運動(dòng)能力下降的影響。
隨著(zhù)全球人口老齡化，對衰老相關(guān)功能衰退的生物學(xué)機制和治療干預措施的研究日益深入。衰老是一個(gè)復雜的、多因素的過(guò)程，其特征是全身性生理惡化，包括代謝失調、活動(dòng)能力降低，以及細胞間通訊中斷和能量代謝受損等標志性特征。雖然這些表現表現出器官特異性，但它們的相互聯(lián)系強調了衰老的系統性本質(zhì)。
值得注意的是，活動(dòng)能力、認知功能和精神健康是健康老齡化的關(guān)鍵決定因素；然而，身體活動(dòng)能力的下降（虛弱的一個(gè)關(guān)鍵組成部分）嚴重損害了代謝健康。盡管如此，闡明它們與全身代謝相互作用的綜合模型仍然很少。
近期衰老研究的進(jìn)展采用了多維度組學(xué)和基于機器學(xué)習的方法來(lái)描繪生物衰老的軌跡。這些研究揭示了不同組織間能量代謝、線(xiàn)粒體效率、氧化還原平衡以及營(yíng)養信號網(wǎng)絡(luò )的協(xié)同變化。在衰老的代謝特征中，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）水平的下降會(huì )損害細胞能量穩態(tài)和基因組完整性，而其恢復則可以緩解與年齡相關(guān)的衰退。同樣，鞘脂代謝途徑失調（以神經(jīng)酰胺蓄積為標志）會(huì )導致衰老過(guò)程中的肌肉減少癥和運動(dòng)功能障礙。這些突顯了代謝是健康老齡化的一個(gè)治療信號軸。盡管這些代謝因素共同構成了新的抗衰老策略的基礎，但環(huán)境變量（例如尼 古?。λダ宪壽E的影響仍不明確。
全球煙草流行仍是一項重大的公共衛生威脅，煙草中的主要活性化合物尼 古?。╪icotine）對衰老以及年齡相關(guān)疾病有著(zhù)矛盾的影響--
一方面，長(cháng)期吸煙會(huì )增加患癌、代謝綜合征以及過(guò)早死亡的風(fēng)險；另一方面，流行病學(xué)數據表明，吸煙與某些疾病之間存在保護性關(guān)聯(lián)，例如潰瘍性結腸炎、帕金森病、阿爾茨海默病的某些亞型以及 1 型糖尿病。這些不同的結果表明，尼 古丁本身（而非煙草煙霧整體）可能具有獨特且受環(huán)境影響的生物活性。
2023 年 2 月，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認知與腦疾病研究所李翔團隊在 Nature 子刊 Nature Communications 上發(fā)表了題為：Nicotine rebalances NAD?homeostasis and improves aging-related symptoms in male mice by enhancing NAMPT activity 的研究論文【2】。
該研究發(fā)現，慢性低劑量尼 古丁可作為 NAD? 生物發(fā)生的激活劑，通過(guò)激活 NAD?補救途徑的關(guān)鍵限速酶煙酰胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT），顯著(zhù)改善 NAMPT 活性、增加 NAD?合成，從而改善小鼠的糖代謝和認知功能，以及衰老相關(guān)癥狀。這些發(fā)現拓展了尼 古丁的應用，也為抗衰老提供新的靶點(diǎn)和方法。
尼 古丁的這些有益效果出現在顯著(zhù)低于吸煙所接觸的尼 古丁濃度下，這凸顯了針對尼 古丁劑量和持續時(shí)間進(jìn)行進(jìn)一步研究的必要性。
與此同時(shí)，腸道微生物群已被公認為全身生理的關(guān)鍵調節因素，它整合了代謝、免疫和神經(jīng)功能。衰老會(huì )顯著(zhù)改變微生物組成，表現為有益共生菌減少，而促炎或機會(huì )致病菌增多。相比之下，健康老齡化（例如百歲老人）通常與丁酸鹽產(chǎn)生菌的保留或增加有關(guān)，這些菌株有助于維持代謝平衡。尼 古丁會(huì )對腸道微生物群產(chǎn)生影響，其具體影響因條件不同而有所差異，這凸顯了對尼 古丁與腸道微生物群相互作用進(jìn)行具體情境分析的必要性。
在這項研究中，研究團隊系統地探究了口服尼 古丁對小鼠衰老的長(cháng)期影響，在低（0.25 克/升）和高（0.5 克/升）尼 古丁暴露條件下，分別于 14、18、22 和 24 月齡時(shí)評估了認知、精神和運動(dòng)功能。對 24 個(gè)月大的老年小鼠進(jìn)行了代謝組學(xué)分析，分析對象包括肝臟、白色脂肪組織、胰腺、肌肉等關(guān)鍵代謝器官以及血漿。
為了模擬自愿攝入尼 古丁的情況同時(shí)將不良影響降至最低，研究團隊將尼 古?。ㄒ蚱淇辔逗偷?pH 值而聞名）與人工甜味劑糖精鈉聯(lián)合使用。該研究還采用了行為-代謝組年齡（BMAge）評分系統，將行為表型與代謝特征相結合，對尼 古丁對全身衰老的影響進(jìn)行了綜合評估。
研究團隊觀(guān)察到，小鼠在 22 個(gè)月的時(shí)間里口服尼 古丁，其運動(dòng)能力歲時(shí)間的下降有所減緩，且主要與代謝相關(guān)的外周器官未出現病理改變，免疫系統也未出現功能障礙。對 24 個(gè)月大的老年小鼠進(jìn)行多器官代謝組學(xué)分析和網(wǎng)絡(luò )分析，發(fā)現了與糖脂代謝和能量穩態(tài)相關(guān)的尼 古丁反應通路。
通過(guò)基于系列表達挖掘器的縱向分析進(jìn)行的動(dòng)態(tài)腸道微生物群譜分析表明，尼 古丁的攝入維持了微生物群的組成，并改變了與鞘脂途徑相關(guān)的微生物來(lái)源的代謝物，而鞘脂途徑已知可調節年齡相關(guān)肌肉功能障礙和肌少癥。
長(cháng)期口服尼 古丁治療可減輕小鼠年齡相關(guān)性運動(dòng)功能衰退
在老年小鼠和 C2C12 細胞中的實(shí)驗分析證實(shí)，尼 古丁通過(guò)調控鞘脂周轉，尤其是通過(guò)鞘磷脂合酶和中性鞘磷脂酶，來(lái)增加煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）的可用性和能量代謝。這些代謝適應與神經(jīng)酰胺積累減少以及運動(dòng)功能改善相關(guān)。行為-代謝組年齡（BMAge）評分證實(shí)，尼 古丁治療的小鼠具有生物學(xué)上更年輕的表型。
口服尼 古丁后老年小鼠鞘脂代謝及相關(guān)通路的調控
這些發(fā)現共同表明，終生口服尼 古丁攝入通過(guò)調控全身鞘脂穩態(tài)來(lái)重編程衰老相關(guān)代謝，從而增強對年齡相關(guān)運動(dòng)能力下降的抵抗力。
論文鏈接：
1. https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415311
2. https://www.nature.com/articles/s41467-023-36543-8
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