引言

       TH1和TH2細胞在平衡免疫反應中起著(zhù)至關(guān)重要的作用，它們的的存在和功能對基礎和應用免疫學(xué)產(chǎn)生了巨大的影響。20世紀70年代初，人們普遍認為T(mén)細胞可以根據其細胞表面標志物分為兩個(gè)不同的亞群：CD4（Lyt1）和CD8（Lyt2）。CD4+T細胞被認為"有助于"抗體合成（因此是輔助T細胞），而CD8+T細胞在直接接觸時(shí)會(huì )溶解病原體感染的靶細胞。此外，CD4+T細胞可以促進(jìn)CD8+T細胞反應的發(fā)展。

       20世紀70年代末，免疫學(xué)家普遍認為，對免疫系統的理解似乎已經(jīng)相當完整，包括其邏輯框架和對T細胞網(wǎng)絡(luò )的嚴格調控。然而，越來(lái)越多的證據表明CD4+T細胞是異質(zhì)性的。1986年的研究結果正式表明，根據細胞因子的產(chǎn)生模式，小鼠CD4+細胞可以分為兩個(gè)亞群，分別為T(mén)H1和TH2，這一結論后來(lái)擴展到人類(lèi)CD4+T細胞。這些發(fā)現不僅對我們對T細胞功能和調節的理解產(chǎn)生了直接影響，而且對我們解釋許多免疫系統疾病也產(chǎn)生了影響。

       一、CD4+T細胞的異質(zhì)性

       到1970年，人們已經(jīng)確定T細胞有助于B細胞產(chǎn)生抗體。然而，從20世紀60年代初開(kāi)始，有證據表明體液和細胞介導的免疫反應并不總是同時(shí)發(fā)生。例如，用抗原預處理的動(dòng)物對佐劑中相同抗原的后續攻擊沒(méi)有產(chǎn)生遲發(fā)型超敏反應（DTH；一種典型的細胞介導反應），但產(chǎn)生了正?；蚩勺兯降目贵w反應。相反，通過(guò)給予高劑量熱滅活結核桿菌使豚鼠對結核菌素產(chǎn)生抗體耐受性，從而產(chǎn)生正常的DTH。

       1971年，Parish的研究表明體液免疫和細胞介導免疫之間可能存在負相關(guān)關(guān)系。給大鼠注射從100?g到10 fg不等的溴化氰消化的鞭毛蛋白，產(chǎn)生了特異性抗體反應（紫色）和遲發(fā)型超敏反應（紅色），這兩種反應形成了彼此的鏡像。這個(gè)結果表明，抗體和DTH是不同的免疫反應；他們互相抑制；并且它們的誘導是抗原劑量依賴(lài)性的。1972年，這些觀(guān)測結果預測了當時(shí)的TH1和TH2模型。

       到1974年，Liew和Parish才證明T細胞輔助抗體合成和T細胞介導DTH是不同的。1975年，Marrack和Kappler證明抗原特異性TH細胞和非特異性TH細胞可以通過(guò)有限稀釋在體外分離，Janeway證明需要兩個(gè)TH細胞群為抗體反應提供最佳幫助，這進(jìn)一步證實(shí)了CD4+T細胞的異質(zhì)性。這一發(fā)展之后是細胞免疫學(xué)的"黑暗時(shí)代"，在此期間，人們非常關(guān)注T抑制細胞的特征并收集了大量數據，其中大部分被證明具有誤導性，在當代文獻中很少被引用。然而，支持CD4+T細胞異質(zhì)性的證據不斷積累，Tada等人于1978年首次使用TH1和TH2這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)。然而，Mosmann等人直到1986年才正式證明TH1和TH2細胞的存在。

       二、小鼠TH1和TH2細胞

       直到1986年，CD4+T細胞異質(zhì)性的證據都是基于多克隆細胞群。20世紀80年代初，兩項重要的技術(shù)進(jìn)步（T細胞克隆和細胞因子測定）極大地促進(jìn)了細胞免疫學(xué)的發(fā)展。利用這些技術(shù)，Mosmann、Coffman及其同事建立了一組穩定的抗原特異性小鼠TH細胞克隆，并根據細胞因子產(chǎn)生模式對其進(jìn)行了表征。

       他們確定了兩種不同類(lèi)型的CD4+T細胞。1型細胞在抗原加抗原呈遞細胞（APCs）或刀豆蛋白A（ConA；一種T細胞有絲分裂原）的刺激下，產(chǎn)生IL-2、IFN-γ、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-3。相比之下，2型細胞產(chǎn)生IL-3、B細胞刺激因子1（BSF-1；IL-4）和肥大細胞生長(cháng)因子（IL-5）。他們分別將兩類(lèi)細胞命名為T(mén)H1和TH2。重要的是，TH2細胞增強了免疫球蛋白E和IgG1的合成，而TH1細胞促進(jìn)了B細胞產(chǎn)生IgG2a。這與IL-4控制向IgE和IgG1的轉換，IFN-γ控制向IgG2a轉換的發(fā)現是一致的。

       TH1和TH2細胞的分類(lèi)明確了T細胞免疫學(xué)的概念框架，并在TH1和TH2細胞的背景下重新審視許多感染性和自身免疫性疾病。人們試圖根據細胞因子譜揭示這些疾病發(fā)病機制，以期找到新的治療方法。然而，TH1/TH2分類(lèi)并非沒(méi)有爭議。小鼠T細胞克隆在體外觀(guān)察到的明顯二分性在體內并不總是那么明確，似乎有大量的細胞和克隆產(chǎn)生1型和2型細胞因子，這些細胞后來(lái)被稱(chēng)為T(mén)H0細胞。

       三、人TH1和TH2細胞

       使用類(lèi)似于用于解開(kāi)小鼠系統的克隆方案，大多數來(lái)自健康供體外周血的同種異體反應性或植物血凝素（一種T細胞絲裂原）誘導的人類(lèi)CD4+T細胞克隆并不明顯屬于TH1和TH2類(lèi)。因此，人們開(kāi)始懷疑TH1/TH2分類(lèi)對人類(lèi)T細胞是否有效。然而，到1990年初，使用從過(guò)敏或傳染病患者克隆的T細胞，很明顯，在組織或外周血中可以發(fā)現顯示TH1或TH2樣特征的CD4+T細胞克隆。這一發(fā)現很快得到了細胞內細菌結核分枝桿菌或細胞外蠕蟲(chóng)犬弓形體特異性CD4+T細胞克隆的證實(shí)。分枝桿菌特異性克隆主要是IFN-γ的產(chǎn)生者，而弓形蟲(chóng)特異性克隆則主要是IL-4/IL-5的產(chǎn)生者。因此，Romagnani在1991年宣布"毫無(wú)疑問(wèn)：人類(lèi)具有TH1和TH2亞群"?；叵肫饋?lái)，小鼠和人類(lèi)系統的不同特征是意料之中的。極化的TH1和TH2反應代表慢性免疫或疾病的終點(diǎn)。小鼠TH1和TH2克隆通常是從高度免疫的小鼠中分離出來(lái)的，而大多數早期克隆人類(lèi)T細胞的嘗試都涉及用絲裂原刺激健康個(gè)體的外周血T細胞?，F在可以分別使用IL-12或IL-4在體外將幼稚的人類(lèi)臍帶血T細胞分化到TH1或TH2譜系。這與小鼠T細胞的情況相似，因此，確鑿地證明TH1和TH2分類(lèi)對小鼠和人類(lèi)T細胞同樣有效。

       四、TH1和TH2細胞的發(fā)育

       人們在闡明這兩種T細胞亞群的誘導、發(fā)育和調節機制方面做了進(jìn)一步的努力。1988年，Gajewski和Fitch以及Fernandez Botran等人報告稱(chēng)，TH1和TH2細胞的產(chǎn)物可以作為自分泌生長(cháng)因子，促進(jìn)這些細胞的進(jìn)一步擴增，也可以作為相互的抑制劑。因此，IL-4促進(jìn)TH2克隆擴增并限制TH1細胞的增殖，相反，IFN-γ促進(jìn)TH1細胞生長(cháng)，但降低TH2細胞發(fā)育。這些發(fā)現顯示了TH1和TH2細胞有效調節彼此活性的機制。然而，仍存在幾個(gè)問(wèn)題。是什么啟動(dòng)了TH1細胞與TH2細胞的發(fā)育？TH1和TH2細胞是否來(lái)源于相同的前體？

       1990年，研究發(fā)現IL-4對于從幼稚前體誘導抗原特異性TH2細胞至關(guān)重要。然后，在1993年，Hsieh和Seder等人的研究表明，IL-12和TCR激活是誘導TH1細胞所必需的。此外，使用TCR轉基因小鼠，根據IL-12或IL-4的存在，相同TCR的細胞可以分別被分化為T(mén)H1或TH2 細胞。這些發(fā)現證實(shí)TH1和TH2細胞具有共同的前體，細胞因子微環(huán)境是TH細胞譜系發(fā)育的主要決定因素。

       然而，也有報道稱(chēng)，其他幾個(gè)因素可以影響TH1和TH2細胞的選擇性發(fā)育。這些包括抗原劑量、抗原親和力、主要組織相容性復合體（MHC）單倍型和共刺激因子。早期觀(guān)察表明，DTH和抗體反應可以由大范圍不同劑量的鞭毛蛋白抗原反向誘導，這表明抗原劑量在體內TH1和TH2細胞的誘導中起著(zhù)重要作用。然而，抗原劑量在誘導TH1/TH2細胞分化中的作用遠非這樣簡(jiǎn)單，因為劑量效應因抗原和宿主而異。在W Wistar大鼠中觀(guān)察到DTH和鞭毛蛋白抗原抗體（具有相對均勻的顯性表位）的鏡像呈反比關(guān)系，但J Wistar大鼠的結果并不明確。這一觀(guān)察表明，包括MHC在內的遺傳背景可能會(huì )改變抗原的有效劑量，進(jìn)而影響T細胞或APC產(chǎn)生的內源性細胞因子水平的平衡。與此一致的是，兩種不同類(lèi)型的樹(shù)突狀細胞：DC1和DC2可以分別優(yōu)先誘導TH1和TH2細胞。膜結合的共刺激因子，如B7-1（CD80）/B7-2（CD86）和誘導性T細胞共刺激因子（ICOS），也被證明會(huì )影響TH1和TH2細胞的優(yōu)先發(fā)育。

       然而，共刺激物也可能通過(guò)增加內源性細胞因子水平來(lái)指導TH1/TH2的發(fā)育，這可能超出IL-4和IL-12的范圍。例如，IFN-α被證明有利于人TH1細胞發(fā)育，IL-1促進(jìn)TH2細胞增殖。此外，TH2細胞可以在完全沒(méi)有IL-4的情況下在體內發(fā)育。IL-12和IL-4可能主要來(lái)源于先天免疫反應。巨噬細胞和DCs是IL-12的主要生產(chǎn)者，但IL-4最初產(chǎn)生的細胞來(lái)源及其誘導機制尚不清楚。它們可能包括自然殺傷（NK）T細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞和成熟CD4+T細胞。研究表明，IL-12通過(guò)Stat4和激活一種獨特的TH1轉錄因子--T細胞中表達的T-box（T-bet）來(lái)驅動(dòng)TH1細胞分化，T-box上調IFN-γ并下調IL-4和IL-5的表達。相反，IL-4通過(guò)Stat6誘導TH2細胞發(fā)育，Stat6激活Gata3和c-Maf，導致IL-4和IL-5上調，但IFN-γ表達下調。Gata3和T-bet可能通過(guò)直接調節彼此的表達來(lái)對抗相反子集的發(fā)育。

       五、TH1和TH2細胞對疾病的影響

       在對TH1/TH2細胞進(jìn)行細胞和分子生物學(xué)研究的同時(shí)，這些T細胞亞群在感染性疾病和自身免疫性疾病中的作用得到了廣泛的探索。小鼠利什曼原蟲(chóng)主要感染可能最能說(shuō)明TH1/TH2細胞在體內的雙重調節和效應作用。1981年，Liew及其同事對這種寄生蟲(chóng)免疫反應的研究表明，CD4+細胞有兩種功能不同的群體：一種介導DTH并具有宿主保護作用，另一種抑制DTH并加重疾病。使用過(guò)繼細胞轉移，Scott=和Heinzel等人的研究表明，宿主保護細胞是TH1，而TH2細胞促進(jìn)感染。相比之下，1991年Korenaga和Urban等人的研究表明，在蠕蟲(chóng)感染中，TH2細胞經(jīng)常與嚙齒動(dòng)物的保護性免疫相關(guān)。TH1/TH2細胞在傳染病中的確切作用仍然存在爭議，并且往往因隨之而來(lái)的病理而變得更加復雜。

       此外，已知CD8+細胞、γδ+T細胞、NK細胞和NKT細胞均可分為1型和2型譜系，其細胞因子產(chǎn)生譜與TH1和TH2細胞相似。TH1和TH2細胞在體內的存在已不再是疑問(wèn)。TH1和TH2細胞在體內反應中占主導地位的程度仍有待確定，并且可能因不同疾病而異。

       結語(yǔ)

       T細胞在哺乳動(dòng)物免疫反應中的核心作用是無(wú)可爭議的。TH1和TH2細胞的鑒定證實(shí)了20世紀70年代初建立的T細胞異質(zhì)性和這些T細胞亞群的自我調節網(wǎng)絡(luò )的概念。進(jìn)一步的研究表明，不能孤立地看待TH1和TH2亞群，也不應將感染性疾病和自身免疫性疾病的治療方法僅針對調節TH1/TH2平衡?？刂芓H1/TH2細胞誘導和分化的規則可以很好地應用于其他1/2型細胞。此外，TH1和TH2也可能被細分為功能和表型不同的亞群，這可以進(jìn)一步微調健康和疾病中的免疫系統。

       參考資料：

       1.T(H)1 and T(H)2 cells: a historical perspective. Nat Rev Immunol.2002 Jan;2(1):55-60.