在大多數人的印象中，多肽藥物與口服劑型難以兼容：它們在胃腸道中易于酶解、穿膜能力弱、系統暴露不穩定。正因如此，大多數多肽藥物長(cháng)期依賴(lài)注射給藥形式，從胰島素、GLP-1 到促性腺激素類(lèi)制劑。然而，隨著(zhù)遞送技術(shù)的突破與分子結構的精細化工程，口服多肽藥物上市的成功案例不斷涌現。近期最具代表性的案例，莫過(guò)于強生與Protagonist聯(lián)合開(kāi)發(fā)的口服IL-23R拮抗多肽Icotrokinra。

       01

       Icotrokinra

       口服環(huán)肽的破局者

       Icotrokinra （圖1）是一款首 創(chuàng )（first-in-class）的靶向口服多肽藥物，通過(guò)選擇性阻斷 IL-23 受體來(lái)抑制IL-23信號通路，發(fā)揮免疫調節作用。IL-23 是銀屑病等多種自身免疫病關(guān)鍵的炎癥因子，其通路長(cháng)期以來(lái)主要由注射用生物藥（如 ustekinumab、guselkumab）承擔抑制任務(wù)。Icotrokinra 的結構基于一個(gè)環(huán)肽骨架，設計上整合了對胃腸穩定性和受體親和力的雙重優(yōu)化，在體外表現出 picomolar 級別的 IL-23R 結合能力，顯示出卓越的選擇性和功能抑制效率。傳統上，IL-23通路是許多生物制劑的靶點(diǎn)，而 icotrokinra 的優(yōu)勢在于它是一款口服多肽藥物，相比于現有的皮下注射或靜脈注射藥物，提供了更便捷的治療方式。

       在臨床前研究中，Icotrokinra 在大鼠和猴中表現出0.1-0.3%的口服生物利用度，盡管數值不高，但在未使用吸收促進(jìn)劑的前提下仍能實(shí)現明確的系統性藥理活性，表明其口服設計具備實(shí)際有效性。該化合物在多種物種的血漿、胃腸內容物和肝細胞中均表現出高度穩定性，蛋白結合率較低（人類(lèi)血漿中約50%），且可廣泛分布至皮膚、關(guān)節和胃腸道等靶組織。

       藥物主要經(jīng)糞便排出，體內代謝水平低（血漿和排泄物中單個(gè)代謝物均低于2%），系統循環(huán)中以原型藥物為主。Icotrokinra 不與典型的藥物轉運蛋白或 CYP450 酶相互作用，提示其藥物相互作用（DDI）風(fēng)險極低。在首次人體試驗中，該藥顯示出 25-1000mg 劑量范圍內的線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特征，并未觀(guān)察到嚴重不良事件，且血漿中唯一可檢測的藥物相關(guān)成分為未改變的原型藥物。

       綜合其 ADME 特征、組織分布與臨床安全性，Icotrokinra 展現出與典型小肽相符的藥代特性，支持其作為穩定、低DDI風(fēng)險的口服免疫調節藥物的開(kāi)發(fā)潛力。

       圖1. Icotrokinra化學(xué)結構

       2025年7月，強生已正式向FDA遞交Icotrokinra的新藥上市申請，適應癥為中重度斑塊型銀屑病成人與12歲以上青少年。此次申請基于ICONIC系列四項III期臨床的全量數據，涵蓋對安慰劑與deucravacitinib的直接對比，并輔以針對難治區域銀屑病、青少年亞組與長(cháng)期隨訪(fǎng)的補充證據。在療效、安全性與適應癥廣度上，這一提交被廣泛認為是銀屑病治療領(lǐng)域近年來(lái)最具顛覆性的口服藥物上市嘗試。Icotrokinra 的 III 期臨床項目由強生主導，統稱(chēng)為 ICONIC 計劃，覆蓋四項關(guān)鍵性注冊研究（ICONIC-LEAD、ICONIC-TOTAL、ICONIC-ADVANCE 1&2）。該系列試驗不僅全面達成主要終點(diǎn)，還在 ICONIC-ADVANCE 1&2 中明確顯示出其在銀屑病療效上優(yōu)于口服小分子 TYK2 抑制劑 deucravacitinib。據悉，7月31日，Icotrokinra已在國內提交IND。

       ICONIC-LEAD 中高達 49.5% 的患者在第 24 周達成了 PASI 100（皮損完全清除），而不良事件發(fā)生率（49.1%）與安慰劑組（51.9%）幾乎持平，安全性令人放心。此外，在涉及頭皮、生殖器、手足等"難治區域"銀屑病患者的 ICONIC-TOTAL 研究中，Icotrokinra 也表現出出色的局部控制能力。

       強生已于2025 年啟動(dòng) ICONIC-ASCEND 研究，意圖與自家生物制劑 ustekinumab 展開(kāi)正面對比，若再下一城，Icotrokinra將在療效與便捷性之間實(shí)現罕見(jiàn)的雙優(yōu)，有望沖擊目前由生物藥主導的銀屑病一線(xiàn)治療格局。這場(chǎng)引人注目的多肽與單抗的頭對頭研究，將是對口服多肽能否替代生物藥的一次正面沖擊，也是口服多肽制劑的一次關(guān)鍵表現。

       從產(chǎn)業(yè)視角看，Icotrokinra的上市有望開(kāi)創(chuàng )多肽口服藥作為生物藥替代品的新市場(chǎng)空間。在全球約1.25億銀屑病患者中，估計有超過(guò)3000萬(wàn)患者達到中重度標準，且其中有相當比例尚未接受系統性治療，僅因注射依從性差與藥物獲取困難。對這些患者而言，每日一次、無(wú)需冷鏈、無(wú)需注射培訓的Icotrokinra，無(wú)疑具備廣闊的市場(chǎng)滲透潛力。

       雖然強生尚未披露正式的銷(xiāo)售預期，但有分析人士保守預測，若Icotrokinra在2026年獲批，其年銷(xiāo)售峰值或將達到30-50億美元，并成為全球首 款以口服形式上市的IL-23R抑制劑。更重要的是，它將為后續一系列環(huán)肽、非天然氨基酸多肽乃至多肽PROTAC等復雜分子樹(shù)立路徑依賴(lài)，推動(dòng)多肽藥物從"注射時(shí)代"邁向"系統遞送時(shí)代"。

       Icotrokinra有望成為首個(gè)獲批的口服IL-23受體抑制劑，在銀屑病治療中具有革命性意義。目前市場(chǎng)上許多強效治療選擇如阿達木單抗（Humira）和依那西普（Enbrel） 都需要通過(guò)皮下注射或靜脈注射，患者依從性可能受到影響。Icotrokinra通過(guò)口服途徑，提供了相較于這些注射藥物更為便捷的治療方式，極大提升了患者的生活質(zhì)量。強生還計劃將icotrokinra擴展至其他免疫性疾病的治療中，如 潰瘍性結腸炎 和 克羅恩病，進(jìn)一步驗證其在免疫調節領(lǐng)域的廣泛應用潛力。

       02

       Icotrokinra結構亮點(diǎn)

       Penicillamine策略

       在多肽藥物的結構設計中，二硫鍵的引入是增強分子構象穩定性、提升靶點(diǎn)親和力與酶解耐受性的常規策略。然而，傳統的二硫鍵主要由兩個(gè)半胱氨酸（Cys）殘基形成，其抗胃腸酶解能力有限，不足以滿(mǎn)足口服制劑的嚴苛需求。

       Icotrokinra 的突破點(diǎn)之一，便在于其環(huán)肽結構中采用了兩個(gè) L-penicillamine（Pen，青霉胺）殘基，構建出一個(gè)高度剛性與立體阻礙性更強的非典型二硫鍵結構，實(shí)現了對穩定性與口服適應性的雙重突破。

       圖2. Penicillamine（左）與cysteine（右）化學(xué)結構對比

       Penicillamine 是一種β-位連接兩個(gè)甲基的半胱氨酸類(lèi)似物（圖2），俗稱(chēng)"3,3-二甲基半胱氨酸"。這一雙取代結構帶來(lái)三大優(yōu)勢：

       ● 構象剛性增強：Pen-Pen 二硫鍵形成的環(huán)結構剛性更強，肽鏈的空間鎖定更穩固，有效提升口服條件下的分子完整性。

       ● 代謝穩定性提升：其疏水性甲基屏蔽了與腸道蛋白酶的接觸位點(diǎn)，減少水解風(fēng)險。

       ● 有利于跨膜吸收：更疏水的表面有助于腸上皮細胞的膜透過(guò)，提升口服吸收效率。

       盡管L-(R)-penicillamine 在游離狀態(tài)下可能干擾維生素 B6 功能并帶來(lái)毒性，但在 Icotrokinra 的環(huán)肽構型中，該構件處于穩定結合狀態(tài)，未見(jiàn)任何毒理學(xué)信號或安全性警告。事實(shí)上，Penicillamine 本身也早已作為 FDA 批準藥物（如 Cuprimine）用于治療威爾遜病、重金屬中毒與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，其藥理可預測性極高。

       Pen在口服多肽制劑應用范圍的不斷擴大，標志著(zhù)口服多肽設計從序列優(yōu)化向精細構象工程的跨越。近年已有越來(lái)越多的候選多肽引入 Pen 替代 Cys 來(lái)增強穩定性，Penicillamine 或正在成為口服多肽平臺化中的關(guān)鍵結構單元之一。

       03

       Icotrokinra是否具有PIP屬性

       盡管 Icotrokinra 當前聚焦銀屑病，但其免疫調節機制決定了其潛在適應癥空間可能遠不止于此。炎癥與免疫疾病，尤其是自免疫疾病，已經(jīng)誕生出了眾多以修美樂(lè )為代表的 PIP（pipeline-in-a-pill，自帶管線(xiàn)）藥物。

       "Pipeline-in-a-pill"（PIP）概念，原指一款藥物能夠在多個(gè)適應癥中發(fā)揮療效，形成管線(xiàn)級別的橫向擴展能力，而非局限于單一疾病治療。近年來(lái)，這一理念被廣泛用于評估具備多靶向適應癥、機制普適性和開(kāi)發(fā)可拓展性的生物藥或靶向藥。對于 Icotrokinra 而言，盡管目前僅提交了銀屑病適應癥的上市申請，但其靶點(diǎn)機制、臨床布局與結構平臺化能力，已初步展現出"藥物即管線(xiàn)"的雛形。

       首先，從機制上看，Icotrokinra靶向的IL-23受體是多種免疫相關(guān)疾病中高度保守的炎癥調控節點(diǎn)。IL-23通路在斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病乃至葡萄膜炎等疾病中均扮演關(guān)鍵角色。當前主流注射用生物藥，如ustekinumab和guselkumab，也是在不同適應癥間進(jìn)行橫向拓展。這意味著(zhù)，Icotrokinra在機制層面具備明確的適應癥延展空間，而不僅僅是一款銀屑病專(zhuān)用藥。

       其次，從臨床策略來(lái)看，強生與Protagonist已經(jīng)在系統性推進(jìn)這一延展路徑。在銀屑病NDA提交的同時(shí)，其在銀屑病關(guān)節炎的兩項III期研究（ICONIC-PsA 1/2）已同步展開(kāi)，潰瘍性結腸炎的IIb期研究（ANTHEM-UC）也在進(jìn)行中?？梢钥闯?，Icotrokinra正嘗試通過(guò)"由皮至關(guān)節，由皮至腸道"的路徑構建自身的多適應癥版圖，這一布局與當年Dupixent"由哮喘向皮膚、鼻炎拓展"的路徑極為相似。

       更重要的是，Icotrokinra作為一款環(huán)狀口服多肽，其分子結構所采用的penicillamine構建的非典型二硫鍵設計，不僅賦予了藥物良好的胃腸穩定性和膜通透性，也為結構上的進(jìn)一步拓展奠定了基礎。其"高剛性、低代謝、高靶向"的分子框架未來(lái)有望在其他炎癥靶點(diǎn)上被移植復制，從而演變?yōu)橐活?lèi)平臺化的可口服中分子藥物設計模板。相比傳統注射型抗體動(dòng)輒上萬(wàn)美元的治療成本，以及冷鏈物流帶來(lái)的全球可及性問(wèn)題，Icotrokinra所代表的口服結構平臺，無(wú)疑具有更強的全球推廣潛力與適應人群包容性。

       因此，從靶點(diǎn)普適性、臨床延展性到結構平臺化的可復制性來(lái)看，Icotrokinra已初步具備了成為"pipeline-in-a-pill"的關(guān)鍵特征。盡管其未來(lái)在銀屑病以外的適應癥中還需接受更多III期驗證，但這一藥物所展示的設計邏輯和開(kāi)發(fā)策略，正在突破適應癥單線(xiàn)思維，構建"機制驅動(dòng)型、多適應癥映射"的新一代藥物開(kāi)發(fā)范式。如果說(shuō)注射用抗體在過(guò)去十年構建了生物制劑的廣譜時(shí)代，那么Icotrokinra所代表的方向，或將推動(dòng)口服多肽邁入屬于它的PIP世代。

       04

       Icotrokinra能否開(kāi)創(chuàng )屬于口服多肽的新時(shí)代

       Icotrokinra 如果獲批上市，不只是為銀屑病治療提供了一個(gè)新的選擇，更標志著(zhù)一種治療模式的深層變革。長(cháng)期以來(lái)，中重度銀屑病的標準治療方案主要依賴(lài)注射用生物制劑，尤其是靶向TNF、IL-17和IL-23通路的單克隆抗體，如Adalimumab（Humira）、Secukinumab（Cosentyx）和Ustekinumab（Stelara）。這些抗體類(lèi)藥物療效顯著(zhù)、靶點(diǎn)清晰，但注射頻率、冷鏈依賴(lài)、醫療資源參與度高等問(wèn)題，始終限制其在更廣泛人群中的滲透率，尤其在年輕患者、邊遠地區與低依從人群中表現更為明顯。

       Icotrokinra 正是在這種背景下嶄露頭角。它不僅靶向相同的IL-23通路，還在多項III期臨床中展示出不遜色甚至更優(yōu)的療效表現，特別是在皮損完全清除率（PASI 100）方面已逼近甚至超越部分生物藥的歷史數據。更關(guān)鍵的是，它的一次一片、無(wú)注射、不依賴(lài)冷鏈運輸的特點(diǎn)，也將為眾多自免疫疾病患者提供更優(yōu)化的給藥方案。這種劑型轉變不僅解放了患者，也將可能重塑處方醫生的決策路徑，推動(dòng)治療策略從專(zhuān)科管理向廣泛處方擴展。

       在更深層面，Icotrokinra 的到來(lái)還挑戰了單抗藥物長(cháng)期在慢病領(lǐng)域的統治地位。過(guò)去，注射型抗體被視為終極武器，尤其是在免疫病領(lǐng)域幾乎無(wú)可替代。但口服多肽的崛起證明，通過(guò)精細化的分子結構設計與靶點(diǎn)適配，同樣可以實(shí)現高度專(zhuān)一、強效、可控的免疫干預。這一機制等效、劑型優(yōu)越的組合，將迫使生物制劑不得不面對價(jià)格、便利性與市場(chǎng)接納度上的重新競爭。

       強生在Icotrokinra上的積極投入也說(shuō)明，大型藥企對"針頭向藥丸"的趨勢已不再猶豫。正如當年口服小分子替代靜脈化療藥物一樣，Icotrokinra 可能是新一輪給藥方式革命的引爆點(diǎn)。它預期的上市不僅為銀屑病治療提供了更加靈活、精準的解決方案，也預示著(zhù)一個(gè)無(wú)需注射器的生物藥時(shí)代正在逼近。

       Ref.

       Buntz, B. J&J bets on nipocalimab and oral peptides in immunology. Drug Discovery & Development. 23. 07. 2025.

       Knight, B. et al. Translational Pharmacokinetics of Icotrokinra, a Targeted Oral Peptide that Selectively Blocks Interleukin-23 Receptor and Inhibits Signaling. Dermatol Ther (Heidelb). Jul. 8. Doi: 10.1007/s13555-025-01454-7.

       中肽技術(shù)：半胱氨酸類(lèi)似物penicillamine在多肽藥物開(kāi)發(fā)與合成中的應用。中肽生化， 2025年5月16日。