結直腸癌（CRC）是第三常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。靶向 PD-1/PD-L1、CTLA-4 或其組合的免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法，在治療多種癌癥方面已展現出良好的效果，例如微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的結直腸癌。然而，大約 85% 的結直腸癌屬于微衛星穩定（MSS）亞型，這是一種免疫學(xué)上的"冷腫瘤"，其特征為腫瘤突變負荷低且對免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法無(wú)響應。
因此，迫切需要新的策略來(lái)提高免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法在結直腸癌（CRC）中的治療效果。
2025 年 8 月 7 日，香港中文大學(xué)于君教授團隊在 Cell 子刊 Cancer Cell 上發(fā)表了題為：Tumor-resident probiotic Clostridium butyricum improves aPD-1 efficacy in colorectal cancer models by inhibiting IL-6-mediated immunosuppression 的研究論文。
該研究證實(shí)，腫瘤駐留益生菌丁酸梭菌通過(guò)抑制 IL-6 介導的免疫抑制，改善結直腸癌模型中 抗 PD-1 的治療效果。
大多數結直腸癌（CRC）患者對免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法無(wú)響應。在這項最新研究中，研究團隊確定了丁酸梭菌（Clostridium butyricum）是一種能增強結直腸癌中抗 PD-1 療效的益生菌。
在微衛星不穩定性高（MSI-H）和微衛星穩定（MSS）結直腸癌的原位同種異體移植模型中，丁酸梭菌增強了抗 PD-1 的腫瘤抑制作用，這一點(diǎn)在 AOM/DSS 誘導的結直腸癌小鼠模型和無(wú)菌小鼠中得到了驗證。單細胞 RNA 測序顯示，丁酸梭菌可激活細胞毒性 CD8+ T 淋巴細胞（CTL），并抑制腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM），尤其是在與抗 PD-1 聯(lián)合使用時(shí)。
從機制上來(lái)說(shuō)，丁酸梭菌表面蛋白 secD 與結直腸癌細胞受體 GRP78 結合，使 GRP78 失活并抑制 PI3K-AKT-NF-κB 通路，從而減少免疫抑制性細胞因子 IL-6 的分泌，而 IL-6 會(huì )抑制細胞毒性 T 淋巴細胞并誘導腫瘤相關(guān)巨噬細胞。
此外，研究團隊在人源化小鼠（huCD34+）和自體患者來(lái)源的結直腸癌類(lèi)器官-細胞毒性 T 淋巴細胞共培養系統中進(jìn)一步驗證了丁酸梭菌在提升抗 PD-1 療效方面的效果，為其臨床應用奠定了基礎。
該研究的核心發(fā)現：
與健康個(gè)體相比，結直腸癌患者體內的丁酸梭菌含量減少；
丁酸梭菌抑制結直腸癌并在小鼠模型中激發(fā)抗腫瘤免疫反應；
丁酸梭菌通過(guò) secD-GRP78 相互作用定植于結直腸癌腫瘤中；
丁酸梭菌與免疫檢查點(diǎn)阻斷療法協(xié)同作用，抑制人類(lèi)結直腸癌模型中的腫瘤發(fā)生。
總的來(lái)說(shuō)，該研究表明，丁酸梭菌是一種很有前景的輔助手段，可增強免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的治療效果。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00318-6
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