血管對于幾乎所有組織都至關(guān)重要，它們輸送營(yíng)養物質(zhì)和氧氣，調節止血，并調節炎癥反應。在發(fā)育過(guò)程中，血管系統塑造器官形成，并支持出生后的組織生長(cháng)和修復。血管微環(huán)境還維持著(zhù)干細胞群。因此，重建功能性血管網(wǎng)絡(luò )對于基礎和轉化血管生物學(xué)都具有基礎性意義。
血管類(lèi)器官（Vascular Organoid，VO）已成為研究血管發(fā)育、疾病和再生醫學(xué)的寶貴工具重要模型，通過(guò)人多能干細胞（hPSC）定向分化為功能性血管所需的兩種關(guān)鍵細胞類(lèi)型--內皮細胞（EC）和血管壁細胞（MC），可以構建出具有可灌注功能的三維血管網(wǎng)絡(luò )。此類(lèi)模型不僅能夠模擬內皮細胞與血管壁細胞之間的動(dòng)態(tài)相互作用，還可重現器官特異的血管微環(huán)境。然而，獨立控制內皮細胞和血管壁細胞仍然具有挑戰性，這限制了血管類(lèi)器官在血管研究以及臨床轉化的潛力。
2025 年 6 月 13 日，北京大學(xué)基礎醫學(xué)院/血管穩態(tài)與重構全國重點(diǎn)實(shí)驗室/細胞穩態(tài)與衰老性重大疾病北京研究中心王凱課題組與美國哈佛醫學(xué)院/波士頓兒童醫院 Juan Melero-Martin 團隊合作（哈佛醫學(xué)院/波士頓兒童醫院博士后公麗巖為第一作者）在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：Rapid generation of functional vascular organoids via simultaneous transcription factor activation of endothelial and mural lineages 的研究論文。該論文近日被選為 Cell Stem Cell 期刊封面論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種通過(guò)正交激活血管細胞命運決定轉錄因子 ETV2 和 NKX3.1 以快速生成功能化血管類(lèi)器官的新方法，該方法能夠在 5 天內從 iPSC 大量生成尺度大小均一的血管類(lèi)器官，并建立了可調控的血管譜系差異模型，還在缺血再灌注治療和胰島移植中的展示了其應用潛力。
該封面圖片展現了人類(lèi)多能干細胞向兩種不同血管譜系--內皮細胞和血管壁細胞的雙重分化，以?xún)蓚€(gè)相互交織的半球來(lái)呈現，象征著(zhù)一種平衡而又動(dòng)態(tài)的系統，其靈感源自陰陽(yáng)的概念。這種圓形結構反映了血管發(fā)育的和諧二元性，與太極圖的形狀相呼應。內部的分支結構讓人聯(lián)想到血管網(wǎng)絡(luò )的形成，藍色和紅色的色調暗示著(zhù)譜系的特化和功能的分化。從土壤/培養皿中長(cháng)出的根狀延伸部分，象征著(zhù)血管細胞從多能性起源（iPSC）中分化出來(lái)。宇宙星空背景和漂浮的矩陣暗示了干細胞所蘊含的巨大且尚未充分開(kāi)發(fā)的再生潛能。該封面圖片旨在直觀(guān)展現人類(lèi)多能干細胞中可控的、譜系特異性血管類(lèi)器官形成過(guò)程的本質(zhì)。
在這項研究中，研究團隊提出了一種通過(guò)使用多西環(huán)素誘導或 modRNA 調控系統對轉錄因子 ETV2 和 NKX3.1 進(jìn)行正交激活，從而從誘導多能干細胞（iPSC）生成血管類(lèi)器官（VO）的簡(jiǎn)化方法。
這種方法能夠高效地共分化誘導內皮細胞（iEC）和誘導血管壁細胞（iMC），在 5 天內無(wú)需細胞外基質(zhì)（ECM）包埋即可生成功能性的 3D 血管類(lèi)器官。這些血管類(lèi)器官在接觸細胞外基質(zhì)后進(jìn)一步成熟，形成了更大且結構更完善的血管。單細胞 RNA 測序揭示了血管異質(zhì)性，轉錄因子表達的時(shí)序調控會(huì )導致血管譜系偏倚：短時(shí)激活 ETV2（1天）更易獲得動(dòng)脈樣 iEC，而長(cháng)時(shí)激活（3天）則促進(jìn)靜脈樣或具更高血管新生潛能的 iEC，在體內移植中形成更多灌注血管。
在體內，植入免疫缺陷小鼠的血管器官（VOs）形成了有灌注的血管，并在后肢缺血和胰島移植模型中促進(jìn)了血管再生。
進(jìn)一步體內實(shí)驗表明，將這些血管類(lèi)器官植入免疫缺陷小鼠體內后，形成了有血液灌注的血管，并在下肢缺血模型和胰島移植模型中促進(jìn)了血管重建。
該研究的核心突破：
通過(guò)正交激活轉錄因子，可從 iPSC 快速生成血管類(lèi)器官；
iEC 和 iMC 的同時(shí)分化驅動(dòng)成熟且功能正常的血管形成；
轉錄因子激活時(shí)間調節血管細胞的身份和異質(zhì)性；
血管類(lèi)器官可在缺血和移植模型中植入并重建血管系統。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究確立了一個(gè)快速且多用途的血管器官（VO）平臺，具有廣泛的潛力，可用于血管建模、疾病研究和再生細胞治療。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00221-8
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