電壓門(mén)控鈉（Nav）通道是膜興奮性的關(guān)鍵調控因子，是治療心律失常、癲癇和疼痛的重要治療靶點(diǎn)。由于無(wú)法被微摩爾濃度以下的河豚毒素（TTX）阻斷，Nav1.5、Nav1.8 和 Nav1.9 被歸類(lèi)為河豚毒素抵抗型（TTXr）鈉通道。β1 輔助亞基在與 Nav1.5 或 Nav1.8 共表達時(shí)，未在冷凍電鏡（cryo-EM）三維（3D）重構中顯現，但在河豚毒素敏感型（TTXs）鈉通道中始終存在。
2025 年 8 月 6 日，深圳醫學(xué)科學(xué)院顏寧院士、清華大學(xué)李張強博士作為共同通訊作者，在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）發(fā)表了題為：Critical role of extracellular loops in differential modulations of TTX-sensitive and TTX-resistant Nav channels 的研究論文。
該研究揭示了 TTXr 鈉通道與 TTXs 鈉通道對河豚毒素（TTX）和 β1 亞基親和力的差異源于若干關(guān)鍵結構要素，這些研究結果為開(kāi)發(fā)亞型選擇性鈉通道靶向藥物提供了重要依據和寶貴見(jiàn)解。
心臟電壓門(mén)控鈉通道 Nav1.5 對河豚毒素（TTX）具有抗性，屬于河豚毒素抵抗型（TTXr）鈉通道。
該研究研究以 3.4 ? 的分辨率報道了野生型人源 Nav1.5 通道與 β1 輔助亞基共表達后經(jīng)高濃度河豚毒素（TTX）處理的冷凍電鏡（cryo-EM）結構。結構比較揭示了 TTX 抵抗型（TTXr）與 TTX 敏感型（TTXs）鈉通道對 TTX 及 β 亞基響應差異的分子機制。
在 TTXs 鈉通道中，TTX 的胍基與 P2I 螺旋上 Tyr/Phe 之間的保守性陽(yáng)離子-π 相互作用，在 TTXr 鈉通道中，由于相應位點(diǎn)被 Cys/Ser 取代而喪失，這解釋了二者的 TTX 敏感性差異。實(shí)驗中 β1 亞基未在電鏡密度圖中顯現。通過(guò)比較 Nav1.5 與 TTXs 型的 Nav1.7 及 TTXr 型的 Nav1.8 通道，研究團隊鑒定出細胞外環(huán)（ECL）上的四個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)可能決定了它們的 β1 亞基結合能力差異。當將 TTXs 型 Nav1.7 中對應位點(diǎn)突變?yōu)?Nav1.5 的同源氨基酸殘基時(shí)，β1 亞基對通道激活與失活的調節作用顯著(zhù)減弱。與此一致，該 Nav1.7 突變體的三維電鏡重構中未觀(guān)察到 β1 亞基的密度。結合團隊之前結構指導的發(fā)現--TTXr 型通道的 ECLII結構域缺乏與 β2 或 β4 亞基形成二硫鍵的關(guān)鍵 Cys 殘基，這些結構與功能關(guān)系研究共同突顯了細胞外環(huán)（ECL）在 TTXs 與 TTXr 鈉通道機制差異中的核心作用，細胞外環(huán)或可成為開(kāi)發(fā)亞型特異鈉通道藥物的潛在靶點(diǎn)
論文鏈接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2510355122
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