在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，抗體藥物長(cháng)期以來(lái)扮演著(zhù)主導角色。無(wú)論是單抗、雙抗還是融合蛋白，它們憑借強大的功能模塊組合能力，在實(shí)體瘤治療中構建出一個(gè)又一個(gè)成功范式。相比之下，多肽藥物則更多地徘徊在內分泌疾病、自身免疫、罕見(jiàn)病等邊緣地帶，很少涉足非激素依賴(lài)型腫瘤主戰場(chǎng)。但這一格局正在被打破。

       1. BT7480：多結構域肽藥的結構設計革命

       在WIPO最新公布的專(zhuān)利 (WO2025125648) 中，人們領(lǐng)略到了最新一代大環(huán)肽的結構特征。由英國 Bicycle Therapeutics 開(kāi)發(fā)的BT7480大環(huán)肽采取了非常特殊的三環(huán)結構，強烈地透露出了未來(lái)環(huán)肽朝向抗體常規適應癥方向進(jìn)軍的信號。

       BT7480 的出現，為多肽類(lèi)藥物未來(lái)在結構復雜性與機制功能性的融合的設計理念方面提供了一個(gè)范例。BT7480這款腫瘤靶向免疫激動(dòng)劑，不同于傳統意義上的環(huán)肽，也不同于融合蛋白或抗體偶聯(lián)體。它采用了三個(gè)功能區分明確的環(huán)肽結構域，通過(guò)化學(xué)連接，構建出一個(gè)具備腫瘤靶向與免疫激活雙重能力的偶聯(lián)結構，在結構布局上，逼近甚至重構了雙抗機制。

       BT7480 的分子由兩個(gè)靶向 Nectin-4 的環(huán)肽結構域，以及一個(gè)激活免疫系統中 CD137的環(huán)肽結構與組成（圖1）。Nectin-4 是多種實(shí)體瘤中高度表達的細胞黏附分子，而 CD137 是表達于激活T細胞表面的共刺激受體。BT7480 通過(guò)這種設計，實(shí)現了精準腫瘤識別與局部免疫激活的功能協(xié)同。它不像 GLP-1/GIP 類(lèi)多受體激動(dòng)劑那樣將功能集中在一個(gè)核心肽段中，而是借助物理結構域分離的方式，將各自功能在分子中清晰劃分，構建出類(lèi)似雙抗結構邏輯。

       圖1. BT7480化學(xué)結構。（圖片來(lái)源：WO2025125648）

       BT7480 的分子設計代表了一種新一代 CD137 激動(dòng)策略，其設計核心在于結合小分子環(huán)肽的靶向精度與免疫激活功能的分離控制。CD137作為 TNF 受體家族成員，是活化 T 細胞與 NK 細胞上的關(guān)鍵共刺激分子，長(cháng)期被認為是有前景的腫瘤免疫激動(dòng)靶點(diǎn)。CD137 是一個(gè)已驗證的免疫治療靶點(diǎn)，其在 T 細胞、NK 細胞以及其他免疫細胞上表達。CD137 的激活依賴(lài)三聚體形式的聚合。然而，傳統 CD137 激動(dòng)抗體在臨床上屢屢受阻，主要原因在于其難以將治療效應與肝毒性分離，系統性激活引發(fā)的肝損傷成為開(kāi)發(fā)瓶頸。通過(guò)噬菌體展示篩選、親和力成熟及化學(xué)結構優(yōu)化，研究人員獲得了能夠結合 CD137 的lead環(huán)肽分子CD137，隨后將其與一個(gè)識別 Nectin-4 的另一個(gè)環(huán)肽分子連接。進(jìn)一步的化學(xué)優(yōu)化最終產(chǎn)生了候選分子 BT7480。

       圖2. CD7480設計思路。（圖片來(lái)源：Bicycle Therapeutics ）

       BT7480 所采用的 TICA（Tumor-targeted Immune Cell Agonist，腫瘤靶向免疫細胞激動(dòng)劑）策略，通過(guò)將Nectin-4 靶向肽與 CD137 激動(dòng)肽拼接成單一分子，使其在腫瘤組織中實(shí)現局部免疫激活。Bicycle 技術(shù)平臺所合成的這些環(huán)肽分子結構小巧（僅4-8 kDa）、構象剛性、選擇性強，具有可調節的藥代特性，尤其依賴(lài)腎臟清除路徑，避免了抗體類(lèi)藥物中常見(jiàn)的肝蓄積問(wèn)題，從而有效去風(fēng)險化CD137 激動(dòng)機制中長(cháng)期困擾的毒性問(wèn)題（圖3）。

       功能上，BT7480 在人 PBMC 與腫瘤細胞共培養體系中顯示出極強的CD137 激動(dòng)活性。在小鼠腫瘤模型中，BT7480 顯著(zhù)促進(jìn) T 細胞浸潤，并誘導細胞毒性基因表達；采用間歇給藥的策略可使腫瘤完全消退，且動(dòng)物對再次接種腫瘤具有免疫記憶，顯示出 CD8? T 細胞依賴(lài)的長(cháng)期保護效果。在非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物中，BT7480 展現出劑量線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特征，最高可耐受劑量達10 mg/kg，且未引發(fā)肝酶或炎癥因子升高，進(jìn)一步驗證其良好的安全性。

       BT7480 的結構不僅僅是功能疊加，更是空間構象上的有序分布。兩個(gè) Nectin-4 模塊提供多價(jià)結合能力，有助于藥物在腫瘤組織中聚集與駐留；而 CD137 模塊則負責在腫瘤微環(huán)境中識別活化的免疫細胞，誘導局部免疫激活反應。這種設計讓 BT7480 既具備靶向性，又能增強免疫滲透力，與傳統 TME 激動(dòng)劑不同，它并不依賴(lài)全身性免疫擴增，而是力求在腫瘤局部啟動(dòng)可控、精準的免疫反應。在一定程度上借鑒了PROTAC藥物的作用原理，只不過(guò)PROTAC中的靶向域和泛素招募域在BT7480中都由多肽來(lái)承擔。因此將BT7480視作PROTAC機制的延申也并不為過(guò)。

       圖3. BT7480在分子結構空間布局上優(yōu)于體積更大的生物藥。典型的免疫細胞受體復合物（如 TCR 與 MHC 的結合）在細胞間形成約 140? 的距離。BT7480分子展示了與傳統雙特異性抗體類(lèi)似的空間排列方式，但體積更小，布局更靈活，有助于實(shí)現更優(yōu)的免疫細胞激活構型。（圖片來(lái)源：Bicycle Therapeutics）

       2. "以小博大"，多肽向多特異性抗體的靠攏

       在結構設計上，BT7480 已體現出多肽dendrimer結構。雖然其官方稱(chēng)謂為bicyclic conjugate。Dendrimer多肽藥的核心優(yōu)勢，在于其可通過(guò)模塊拼裝形成多功能集成結構，既具備多特異性抗體藥的功能復合潛力，又保持多肽分子的柔性與穿透性。BT7480 就是在這種結構理念的基礎上，走出了第一步。

       在功能機制上，BT7480 與雙特異性抗體的確展現出高度相似性：兩者都試圖將靶向不同靶點(diǎn)的結合域整合在一個(gè)分子之內。BT7489將腫瘤靶向與免疫激活功能整合于單一分子中。但在分子模態(tài)上，BT7480 與雙抗存在本質(zhì)區別，其差異不僅體現在結構大小上，更延伸至構象控制、藥代行為、靶向精準度與安全性管理等多個(gè)維度。

       雙抗作為蛋白質(zhì)類(lèi)生物大分子，通常分子量在50-150 kDa之間，其結構復雜、表達系統受限，且由于體積龐大，往往受限于腫瘤組織中的滲透性，尤其在實(shí)體瘤微環(huán)境中，常面臨浸潤不足與組織分布不均的問(wèn)題。此外，許多雙抗構建方式（如 IgG-scFv 或二價(jià)二特異構型）在激活免疫信號的同時(shí)，也容易導致系統性免疫副作用，特別是肝毒性等器官非特異性反應，CD137 激動(dòng)類(lèi)抗體的失敗即是其中典型案例。

       BT7480 采用完全合成的小分子環(huán)肽模態(tài)，整體分子量?jì)H為7213Da，具備極強的組織穿透能力與快速清除特性。其機制關(guān)鍵在于，通過(guò)將 CD137 激動(dòng)肽與 Nectin-4 靶向肽模塊連接成一個(gè)"局部免疫激動(dòng)體"（TICA），實(shí)現激活信號僅在腫瘤局部發(fā)生，從而大幅降低系統性毒性風(fēng)險。相較于雙抗的 Fc 介導長(cháng)半衰期與肝聚集傾向，BT7480 依靠腎清除，暴露更可控，安全窗口更寬，適合通過(guò)間歇性給藥（pulsatile dosing）策略達到"激活而不溢出"的理想狀態(tài)。

       更重要的是，BT7480 的模塊化結構允許精細調節空間構象。根據機制模擬，Bicycle TICA 形成的細胞間距離約為 140?，恰與 TCR-MHC 接觸界面等免疫突觸關(guān)鍵區域相匹配，功能布局更為緊湊高效。相比之下，雙抗在設計時(shí)往往受限于天然 IgG 框架，空間排布較為固定，靈活性不足。

       BT7480 代表了一種全新的免疫激動(dòng)模態(tài)：非抗體、非細胞、可工程化的小分子環(huán)肽構建體。它保留了雙抗"靶向+激活"的核心機制目標，但在體積控制、組織可達性、毒性管理與合成路徑方面，展示出高度差異化優(yōu)勢。隨著(zhù)合成工藝、穿膜調控與結構優(yōu)化能力提升，BT7480 所代表的 Bicycle TICA 模態(tài)或將成為替代雙抗的一種可持續策略。

       這一策略也得到了國際同行的廣泛關(guān)注。類(lèi)似結構體正在多個(gè)平臺公司中被探索，如 PeptiDream 構建的多肽-小分子混合樹(shù)狀結構、Bicycle探索的其他免疫靶點(diǎn)組合，以及近年來(lái)部分科研團隊利用環(huán)肽連接遞送單元、免疫調節域、成像探針的設計嘗試，都驗證了peptide dendrimer趨勢的技術(shù)可行性。BT7480 是其中率先進(jìn)入臨床驗證、且獲得初步機制成功的先導者。

       3. 見(jiàn)賢思齊，多肽向實(shí)體瘤深度進(jìn)軍

       BT7480 的另一個(gè)重要突破，體現在其適應癥布局的"正面突圍"?？v觀(guān)目前已上市或進(jìn)入臨床的多肽類(lèi)抗腫瘤藥物，絕大多數都集中于激素依賴(lài)型腫瘤，如前列腺癌、乳腺癌、子宮內膜癌等（表1）。這些藥物大多基于 GnRH 類(lèi)激動(dòng)劑或拮抗劑，如relix和relin系類(lèi)，例如degarelix, triptorelin, goserelin等，其作用機制圍繞"下丘腦-垂體-性腺軸"進(jìn)行調節，實(shí)質(zhì)上是一種內分泌控制的治療思路。

       表1. 上市多肽腫瘤藥物總覽

       這種模式本質(zhì)上屬于"圍城打援"，并非直接攻擊腫瘤，而是通過(guò)抑制體內激素水平間接削弱腫瘤的生長(cháng)驅動(dòng)因子。這一策略雖然在早期內分泌敏感性瘤種中取得成功，但在更廣泛的實(shí)體瘤，特別是非激素依賴(lài)型腫瘤（如肺癌、頭頸癌、三陰性乳腺癌等）中卻明顯力有未逮。

       BT7480 的靶點(diǎn)選擇徹底跳脫了這一限制。它通過(guò)識別 Nectin-4這樣一個(gè)在多種"冷瘤型"實(shí)體瘤中高度表達的細胞黏附分子，實(shí)現精準腫瘤定位，并在該基礎上啟動(dòng)局部 CD137 共刺激信號，激活 T 細胞免疫應答。在臨床試驗中，BT7480 已在包括非小細胞肺癌（NSCLC）、宮頸癌、肛管鱗癌、頭頸鱗癌等多個(gè)典型"非激素依賴(lài)型"瘤種中觀(guān)察到初步療效，部分患者疾病穩定時(shí)間超過(guò)8個(gè)月，顯示出其在復雜實(shí)體瘤中的機制通用性與組織滲透能力。

       2024 年 ESMO 年會(huì )公布的 BT7480 I/II 期研究數據顯示，在 39 名晚期 Nectin-4 陽(yáng)性實(shí)體瘤患者中，BT7480 展現出良好的安全性和初步療效。研究涵蓋了包括非小細胞肺癌（NSCLC）、宮頸癌、頭頸癌、肛管鱗癌等多個(gè)非激素依賴(lài)型實(shí)體瘤，患者中位治療線(xiàn)為 4，69% 為 ECOG 1 分。BT7480 每周靜脈給藥，劑量范圍為0.002-3.5 mg/kg，未觀(guān)察到劑量限制性毒性，最大耐受劑量未達，5% 的患者出現 ≥3 級不良反應，常見(jiàn)副作用為疲勞和頭痛。2 例宮頸癌患者出現未確認的部分緩解，3 例（2 例 NSCLC 和 1 例肛管鱗癌）疾病穩定時(shí)間超過(guò) 8個(gè)月。藥效學(xué)方面，從 0.15 mg/kg 起即能實(shí)現 CD137 靶點(diǎn)飽和，而 1.3 mg/kg 劑量則可誘導 sCD137、CXCL9、CD4? T 細胞等免疫活化標志物升高，呈現出典型的劑量依賴(lài)效應。這種靶點(diǎn)結合與免疫激活雙信號的同步增強，為 BT7480 的機制設定提供了生物學(xué)實(shí)證。

       這一數據意義重大。長(cháng)期以來(lái)，多肽類(lèi)藥物被認為更適用于激素通路清晰、受體表達穩定的小瘤種，例如神經(jīng)內分泌瘤、垂體瘤、前列腺癌等。而 BT7480 首次在非激素依賴(lài)性大瘤種中，特別是在NSCLC 等臨床難度較高的適應癥中展示出持久疾病控制，打破了肽藥"不可用于主流實(shí)體瘤"的固有印象。

       這意味著(zhù)肽藥不再僅限于"內分泌調節"這個(gè)相對封閉的適應癥圈層，而是有望進(jìn)入免疫主導的抗癌真面戰場(chǎng)。BT7480 所展現的這種"正面激活+靶向控制"的新機制，打開(kāi)了肽藥從"圍城打援"向"主動(dòng)突擊"的戰略轉型窗口。在抗體類(lèi)藥物受限于穿透性與毒性管理的背景下，這類(lèi)環(huán)肽構型藥物或將在實(shí)體瘤免疫治療中構建出一條新的打擊通道。

       4. 允公允能，BT7480開(kāi)拓多肽藥物未來(lái)邊界

       BT7480 對于多肽藥物設計平臺化潛力的影響有可能是里程碑性的。從結構出發(fā)，其多結構域架構本身就具備擴展能力，不論是增加靶點(diǎn)數量，還是添加新的功能模塊，都擁有良好的物理基礎與化學(xué)空間。

       一方面，其結構可拓展至 PD-L1、TROP2、EGFR 等腫瘤標志物靶向模塊，也可引入 OX40、STING 等新的免疫激活單元，構建三靶點(diǎn)甚至四靶點(diǎn)共激活平臺。另一方面，通過(guò)引入穿膜肽序列、結合 siRNA 或 mRNA 遞送單元，甚至通過(guò)納米材料偶聯(lián)診斷分子，BT7480 所代表的結構框架可進(jìn)一步拓展至遞送、成像、治療一體化的多模態(tài)肽藥體系。

       此外，其 13-16 小時(shí)的半衰期、每周一次給藥方案以及劑量依賴(lài)型藥效學(xué)曲線(xiàn)，為其后續 PEG 化、脂肪酸綴合等長(cháng)效策略提供了可實(shí)現的路徑，也為開(kāi)發(fā)皮下注射、緩釋微球等給藥形式打下了穩固的技術(shù)基礎。

       BT7480不僅是一款獨特的肽藥原型，更是肽類(lèi)藥物進(jìn)化路徑的重要信號。在它身上，我們看到多結構域、多機制整合的設計思路正在重構人們對多肽藥物理性的認知。從空間構象的有序組織，到功能模塊的拼接協(xié)同，它所代表的是一種肽藥工程邏輯的覺(jué)醒：肽類(lèi)藥物不僅可以精準靶向、免疫激活，更可以承擔組合機制與平臺式結構的使命。

       更具變革性的是，BT7480打破了肽藥在腫瘤學(xué)領(lǐng)域長(cháng)期囿于激素依賴(lài)型疾病的固有印象，在非激素依賴(lài)性實(shí)體瘤中展現出機制明確的臨床活性信號。這一突破對整個(gè)肽藥行業(yè)的影響是深遠的。它提示我們，未來(lái)肽藥的適應癥疆界將不再被疾病類(lèi)型所固化，而是取決于其結構組合能力與機制設計深度。

       從BT748出發(fā)，我們可以預見(jiàn)三大趨勢：

•        多肽藥將持續向更復雜的結構拓展，不再滿(mǎn)足于單一環(huán)肽或直鏈修飾，而是發(fā)展出樹(shù)枝狀、多域、拼接式架構，形成類(lèi)抗體但非抗體的功能體系；

•        適應癥領(lǐng)域將從內分泌、自免擴展至實(shí)體瘤、腦部疾病、免疫微環(huán)境調控等高壁壘場(chǎng)景，尤其在免疫激活、靶向遞送、腫瘤滲透方面構建新的非抗體解決方案；

•        多肽藥物將以平臺為單位發(fā)展，不再以"一個(gè)分子對一個(gè)靶點(diǎn)"的方式推進(jìn)，而是圍繞結構框架拓展多種靶點(diǎn)組合、機制嫁接、功能延伸的系統化開(kāi)發(fā)模式。

       未來(lái)的多肽藥物，不僅會(huì )在結構上更加復雜和模塊化，更會(huì )在功能與適應癥層面走向"系統性集成"。BT7480是這個(gè)新紀元的探路者，而它所開(kāi)啟的道路，或將成為肽藥領(lǐng)域的下一個(gè)黃金十年。從 BT7480 的出現可以看出，多肽類(lèi)藥物的發(fā)展已不再滿(mǎn)足于"穩定性更強"和"受體結合更緊"的傳統優(yōu)化思路，而是在結構構型、功能分區、機制組合方面形成了新的體系。

       它所引領(lǐng)的，不是一類(lèi)藥物，而是一種全新的肽藥結構范式。通過(guò)多結構域拼接、多靶點(diǎn)組合與免疫機制聯(lián)動(dòng)，BT7480 展現出肽藥物向結構平臺化演進(jìn)的強烈趨勢。它打破了多肽無(wú)法用于復雜實(shí)體瘤的傳統束縛，也為肽藥在遞送、長(cháng)效、融合治療等方向的創(chuàng )新打開(kāi)了空間。未來(lái)，我們可以想見(jiàn)一個(gè)由多結構域肽藥組成的治療體系，不再依賴(lài)抗體構型，也能完成靶向識別、免疫激活、遞送調控等復合任務(wù)。

       BT7480，是這個(gè)體系的起點(diǎn)。雖然前驛迢迢波淼淼，但制藥行業(yè)正是依靠很多這樣"明朝又是孤舟行，愁見(jiàn)河橋酒幔青"的孤帆遠影換來(lái)的海闊天空。

       Ref.

       WO2025125648-Bicyclic Peptide Complex For Use In Treating Cancer. 19. 06. 2025.

       Bicyclic peptide for cancer treatment. DrugPatent-in-last-14days Linkedin. 03. 07. 2025.

       Repash, E. et al. BT7480, a novel fully synthetic tumor-targeted immune cell agonist (TICATM) induced tumor localized CD137 agonism. Bicycle Therapeutics. Retrieved on 05. 07. 2025.

       Papadopoulos, K. P. et al. 650P Initial results from a phase I/II study of BT7480, a novel nectin-4/CD137 bicyclic tumor-targeted immune cell agonist, in patients (pts) with advanced solid tumors. EMOS Annals of oncology. 2024. 35, S513-S514.