摘要：濾泡性淋巴瘤（FL）是一種常見(jiàn)的 B 細胞非霍奇金淋巴瘤，傳統治療在復發(fā)/難治性患者中效果有限。近年來(lái)，雙特異性抗體（BsAb）的出現徹底改變了 FL 的治療格局。本文系統梳理了以 CD20×CD3 為靶點(diǎn)的雙特異性抗體（如 mosunetuzumab、epcoritamab、odronextamab 等）的發(fā)展歷程、臨床療效與安全性數據，對比了不同藥物的給藥方式、治療周期及副作用管理差異，并探討了其在一線(xiàn)治療、聯(lián)合療法中的應用前景。這些藥物在臨床試驗中展現出 80% 左右的總緩解率和 60%-70% 的完全緩解率，且安全性可控，為 FL 患者，尤其是多線(xiàn)治療失敗的患者提供了新的治療選擇。未來(lái)，隨著(zhù)研究的深入，雙特異性抗體有望成為 FL 治療的基石，進(jìn)一步改善患者生存結局。

       一、引言：雙特異性抗體如何改寫(xiě)淋巴瘤治療？

       在過(guò)去 30 年，腫瘤免疫治療領(lǐng)域涌現出多種創(chuàng )新療法，其中雙特異性抗體（BsAb） 憑借其獨特的作用機制，成為血液系統惡性腫瘤治療的 "新引擎"。與傳統單克隆抗體不同，雙特異性抗體能同時(shí)結合兩個(gè)不同的靶點(diǎn) -- 一個(gè)是癌細胞表面的抗原（如 B 細胞上的 CD20），另一個(gè)是免疫細胞（如 T 細胞上的 CD3），從而直接激活 T 細胞并引導其攻擊癌細胞（圖 1）。這種 "精準制導" 的機制繞過(guò)了 T 細胞活化所需的傳統信號（如 T 細胞受體與抗原呈遞細胞的相互作用），大大提高了抗腫瘤效率。在濾泡性淋巴瘤（FL）中，CD20×CD3 雙特異性抗體已展現出顯著(zhù)療效：目前，mosunetuzumab和epcoritamab已在美國獲批用于三線(xiàn)及以上復發(fā) / 難治性 FL 治療，odronextamab在歐洲也已獲批，而更多藥物正處于臨床試驗階段。雙特異性抗體的出現不僅為 FL 患者提供了新的治療選擇，更推動(dòng)了淋巴瘤治療從化療向免疫靶向治療的轉型。本文將詳細解析這一新型療法的發(fā)展、療效、安全性及未來(lái)方向。

       二、雙特異性抗體的 "前世今生"：從概念到臨床

       1. 30 年磨一劍：雙特異性抗體的發(fā)展歷程

       早在 30 年前，科學(xué)家就提出了 "雙靶點(diǎn)抗體" 的概念：通過(guò)設計能同時(shí)識別癌細胞和免疫細胞的抗體，激活免疫系統攻擊腫瘤。早期研究面臨諸多挑戰，如抗體穩定性差、半衰期短、毒性過(guò)高等。直到近年來(lái)，隨著(zhù)蛋白工程技術(shù)的進(jìn)步，雙特異性抗體才真正走向臨床。目前，雙特異性抗體主要分為兩類(lèi)（圖 1）：

•        IgG 樣亞型：保留抗體的 Fc 區域，半衰期較長(cháng)，可通過(guò)抗體依賴(lài)的細胞毒性（ADCC）等機制增強抗腫瘤效果；

•        非 IgG 樣亞型：無(wú) Fc 區域，由抗原結合片段通過(guò) linker 連接而成，組織穿透性強，但半衰期較短（如 blinatumomab）。

       圖 1 不同雙特異性抗體的結構與設計

       （注：圖中展示了 blinatumomab、mosunetuzumab、epcoritamab 等藥物的結構差異，突出了 Fc 區域的有無(wú)對功能的影響。）

       2. CD20×CD3 雙特異性抗體：FL 治療的核心力量

       在 FL 治療中，CD20×CD3 雙特異性抗體是目前研究最成熟的類(lèi)別。CD20 是 B 細胞表面的標志性抗原，而 CD3 是 T 細胞表面的激活分子。這類(lèi)抗體通過(guò) "橋接" B 細胞和 T 細胞，直接激活 T 細胞并釋放細胞毒性物質(zhì)（如穿孔素、顆粒酶），從而殺滅腫瘤細胞。目前，進(jìn)入臨床或已獲批的 CD20×CD3 雙特異性抗體主要包括 4 種，其結構與設計差異見(jiàn)表 1。

表 1 抗 CD20× 抗 CD3 雙特異性抗體的結構與設計

       三、療效數據：雙特異性抗體如何改寫(xiě) FL 患者的生存結局？

       多項 Ⅱ 期臨床試驗證實(shí)，CD20×CD3 雙特異性抗體在復發(fā) / 難治性 FL 中展現出優(yōu)異的療效，總緩解率（ORR）達 80% 左右，完全緩解率（CR）達 60%-70%，且緩解持續時(shí)間長(cháng)（表 2）。

表2 雙特異性抗體治療復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤的 Ⅱ 期臨床試驗療效

       1.Mosunetuzumab：固定療程的 "高效選擇"

       Mosunetuzumab 是首個(gè)獲批用于 FL 的 CD20×CD3 雙特異性抗體，其 Ⅱ 期臨床試驗（GO29781）顯示，90 例接受過(guò)至少 2 線(xiàn)治療的復發(fā) / 難治性 FL 患者中，ORR 達 80%，CR 達 60%，中位緩解持續時(shí)間長(cháng)達 35.9 個(gè)月，2 年持續緩解率超過(guò) 70%。

       值得注意的是，該藥物采用固定療程治療：達到完全緩解的患者僅需治療 8 個(gè)周期（21 天 / 周期），部分緩解患者最多治療 17 個(gè)周期。這種短療程優(yōu)勢不僅提高了患者依從性，還降低了長(cháng)期治療的感染風(fēng)險。此外，皮下注射劑型的研究顯示，其療效與靜脈注射相當（ORR 82%，CR 64%），且生物利用度超過(guò) 75%，未來(lái)有望成為更便捷的給藥方式。

       2.Epcoritamab：皮下給藥的 "安全先鋒"

       Epcoritamab 是首個(gè)獲批皮下注射的 CD20×CD3 雙特異性抗體，其 Ⅱ 期試驗（EPCORE NHL-1）納入 128 例復發(fā) / 難治性 FL 患者，ORR 達 82%，CR 達 63%，中位無(wú)進(jìn)展生存期 15.4 個(gè)月。與靜脈給藥相比，皮下注射的優(yōu)勢在于：

•        降低峰濃度，減少細胞因子釋放綜合征（CRS）風(fēng)險；

•        無(wú)需靜脈輸液，方便患者居家治療；

•        注射部位反應多為輕度（57%），可控性好。

       3.Odronextamab：高完全緩解率的 "潛力選手"

       Odronextamab 在 ELM-2 試驗中展現出更高的 CR 率（73%），中位無(wú)進(jìn)展生存期 20.7 個(gè)月。其獨特之處在于采用 "分步遞增劑量" 方案，可顯著(zhù)降低高等級 CRS 風(fēng)險。目前，該藥物已在歐洲獲批，美國正在等待進(jìn)一步數據。

       4.Glofitamab：雙結合位點(diǎn)的 "強效劑"

       Glofitamab 的 CD20:CD3 結合比為 2:1（其他藥物多為 1:1），理論上能更強地結合 B 細胞，但其 Ⅱ 期數據顯示 ORR（71%）和 CR（48%）略低于其他藥物，可能與較高的副作用有關(guān)。目前，其在 FL 中的應用仍在探索中。

       四、安全性解析：副作用如何管理？

       雙特異性抗體的安全性是臨床應用的關(guān)鍵?？傮w而言，其副作用以細胞因子釋放綜合征（CRS）、感染和中性粒細胞減少為主，但多為輕中度，可控性較好（表 3）。

表 3 雙特異性抗體治療復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤的安全性數據 

表 4 雙特異性抗體在臨床試驗中出現的 5 級（致命）毒性事件

       1. 細胞因子釋放綜合征（CRS）：最常見(jiàn)的 "挑戰"

       CRS 是由于 T 細胞過(guò)度激活釋放大量細胞因子（如 IL-6）引起的全身炎癥反應，表現為發(fā)熱、低血壓、缺氧等。約 50% 的患者會(huì )出現 CRS，但≥3 級的比例不足 5%，且無(wú)致死案例。管理策略：

•        采用 "分步遞增劑量"（如首劑低劑量，逐步增加）；

•        預防性使用皮質(zhì)類(lèi)固醇（如地塞米松）；

•        嚴重時(shí)使用 IL-6 受體拮抗劑（如托珠單抗）。

       表 5 詳細列出了不同等級 CRS 的處理方案。表 5 細胞因子釋放綜合征（CRS）的診斷與管理

       2. 感染與中性粒細胞減少：長(cháng)期治療的 "隱憂(yōu)"

       中性粒細胞減少（≥3 級發(fā)生率 25%-36%）和感染（≥3 級發(fā)生率 17%-36%）是另一常見(jiàn)副作用，尤其在長(cháng)期治療的患者中更明顯（如 epcoritamab 和 odronextamab 為無(wú)限期治療，而 mosunetuzumab 為固定療程）。預防與管理：

•        定期監測血常規，中性粒細胞低時(shí)使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）；

•        預防性使用抗生素（如 pneumocystis 肺炎預防）；

•        監測免疫球蛋白水平，低時(shí)補充靜脈免疫球蛋白。

       3. 神經(jīng)毒性：罕見(jiàn)但需警惕

       免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）發(fā)生率不足 5%，且多為 1-2 級（如頭痛、意識模糊），無(wú)嚴重案例，與 CAR-T 細胞治療相比安全性更優(yōu)。

       五、臨床選擇：如何為患者匹配最佳藥物？

       盡管療效和安全性整體相似，不同雙特異性抗體的給藥方式、治療周期和副作用管理存在差異，臨床選擇時(shí)需綜合考慮（表 6）。

表 6 雙特異性抗體的關(guān)鍵差異比較

       優(yōu)先考慮因素

•        治療便利性：皮下注射（如 epcoritamab）更適合居家治療；

•        治療周期：固定療程（如 mosunetuzumab）可減少長(cháng)期用藥負擔；

•        合并癥：感染高風(fēng)險患者（如老年、免疫低下）優(yōu)先選擇固定療程藥物；

•        經(jīng)濟與可及性：需考慮藥物價(jià)格、醫保覆蓋及輸注中心資源。

       六、未來(lái)展望：從三線(xiàn)治療到一線(xiàn)，雙特異性抗體的 "進(jìn)階之路"

       目前，雙特異性抗體主要用于三線(xiàn)及以上治療，但多項臨床試驗正探索其在更早治療線(xiàn)的應用，未來(lái)有望進(jìn)一步擴大適應癥。

       1. 一線(xiàn)治療：挑戰傳統方案

       多項 Ⅱ 期研究顯示，雙特異性抗體單藥或聯(lián)合治療在初治 FL 中療效顯著(zhù)：

•        皮下 mosunetuzumab 單藥治療初治 FL，ORR 達 100%，CR 達 83%，且無(wú)≥2 級 CRS；

•        聯(lián)合療法（如 BsAb + 來(lái)那度胺）可增強療效，降低復發(fā)風(fēng)險。

       2. 聯(lián)合治療：1+1>2 的潛力

       雙特異性抗體與其他療法的聯(lián)合是研究熱點(diǎn)：

•        與免疫調節劑（如來(lái)那度胺）聯(lián)用，可增強 T 細胞活性；

•        與CD20 單抗（如利妥昔單抗）聯(lián)用，可提高腫瘤細胞的 CD20 表達；

•        與CAR-T 細胞治療序貫使用：目前數據顯示，BsAb 治療后接受 CAR-T 仍有效，為復發(fā)患者提供更多選擇。

       3. 技術(shù)優(yōu)化：更安全、更高效的下一代藥物

       未來(lái)，雙特異性抗體的發(fā)展方向包括：

•        優(yōu)化 Fc 區域，延長(cháng)半衰期同時(shí)降低毒性；

•        開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)抗體（如同時(shí)靶向 CD20、CD3 和 PD-1），克服免疫逃逸；

•        個(gè)性化治療：基于患者分子特征（如 CD20 表達、基因突變）選擇藥物。

       結語(yǔ)

       雙特異性抗體的出現為濾泡性淋巴瘤患者帶來(lái)了革命性的治療選擇，其高緩解率、持久療效和可控安全性已得到臨床證實(shí)。從三線(xiàn)治療到一線(xiàn)探索，從單藥應用到聯(lián)合療法，這一新型藥物正逐步改寫(xiě) FL 的治療格局。隨著(zhù)研究的深入，我們有理由相信，雙特異性抗體將成為 FL 治療的基石，為更多患者帶來(lái)長(cháng)期生存的希望。