位于中腦腹側的 A10 亞型多巴胺能神經(jīng)元（A10 mDA）在與獎賞相關(guān)和目標導向的行為中發(fā)揮著(zhù)核心作用，并被認為是治療包括抑郁癥在內的多種精神疾病的靶細胞。
2025 年 8 月 11 日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心陳躍軍研究員、復旦大學(xué)腦科學(xué)研究院熊曼研究員等（嚴唯、高琴琴為論文共同第一作者）在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上發(fā)表了題為：Human stem cell-derived A10 dopaminergic neurons specifically integrate into mouse circuits and improve depression-like behaviors 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種從人類(lèi)多能干細胞（hPSC）高效分化生成 A10 亞型中腦多巴胺能神經(jīng)元（A10 mDA）的方法，證明了 A10 mDA 可特異性整合到小鼠的大腦神經(jīng)回路，從而發(fā)揮抗焦慮、改善抑郁樣行為的效果。
中腦多巴胺能神經(jīng)元（mDA）調控著(zhù)一些關(guān)鍵行為，包括自主運動(dòng)、協(xié)調獎賞和厭惡刺激、驅動(dòng)動(dòng)機以及調節情緒。這些神經(jīng)元在解剖學(xué)上分為三個(gè)主要亞型：A8、A9 和 A10。其中，A10 亞型中腦多巴胺能神經(jīng)元（A10 mDA）投射至伏隔核（NAc）、杏仁核（AMY）、嗅結節（OT）以及前額葉皮質(zhì)（mPFC），在獎賞、動(dòng)機、認知和基于激勵的行為中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。A10 mDA 功能障礙與包括精神分裂癥和抑郁癥在內的精神疾病有關(guān)。
人類(lèi)多能干細胞（hPSC），包括胚胎干細胞（ESC）和誘導多能干細胞（iPSC），對于疾病建模和再生醫學(xué)具有重要價(jià)值，能夠生成與疾病相關(guān)的細胞類(lèi)型，例如神經(jīng)元。之前已有研究使用小分子藥物成功從人多能干細胞中誘導分化出中腦多巴胺神經(jīng)元（mDA），這些方法在體外和體內移植后均成功地使 A9 mDA 增殖，支持其用于帕金森病的細胞替代療法。
然而，盡管 A10 mDA 具有重要的生理作用，但其高效分化仍難以實(shí)現。因此，開(kāi)發(fā)一種生成人類(lèi) A10 mDA 的方法，將有助于建立精神疾病細胞模型，能夠篩選相關(guān)治療藥物，并為精神疾病提供新的細胞治療策略。
在這項最新研究中，研究團隊報告了一種從人類(lèi)多能干細胞（hPSC）高效分化生成 A10 亞型中腦多巴胺能神經(jīng)元（A10 mDA）的方法，并發(fā)現通過(guò) Notch 抑制劑、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子（GDNF）和抗壞血酸（AA）進(jìn)行的有絲分裂后模式化誘導了 A10 亞型的特化。
這些由人多能干細胞分化產(chǎn)生的中腦多巴胺能神經(jīng)元表現出 A10 亞型的特征，包括基因表達譜和電生理特性。此外，移植到伏隔核（NAc）的 A10 mDA 會(huì )特異性地投射到其內源性靶腦區，在正常小鼠中誘導了顯著(zhù)的抗焦慮表型，在抑郁癥模型小鼠中則有效緩解了抑郁樣表型。
該研究的亮點(diǎn)：
從 hPSC 高效分化出人類(lèi)中腦腹側被蓋區 A10 mDA；
Notch 信號抑制在有絲分裂后驅動(dòng) A10 mDA 的特化；
移植的 A10 mDA 特異性重建了中腦-皮層邊緣多巴胺回路；
激活移植的 A10 mDA 可改善抑郁樣行為。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究表明，移植的 A10 mDA 能夠重建特定腦回路，并功能性地修復受損回路，突顯了人多能干細胞來(lái)源的神經(jīng)元亞型在治療神經(jīng)精神疾病方面的廣闊應用前景。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00264-4
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