近日（8月12日），ORIC Pharmaceuticals在其第二季度財報中表示，公司已經(jīng)完成1.25億美元私募融資及1.19億美元ATM（At-The-Market）發(fā)行。
公司將資源集中在兩項核心管線(xiàn)ORIC-944和Enozertinib （ORIC-114）的臨床進(jìn)展，目標是將其推動(dòng)到III期臨床。
而相應的公司表示不打算繼續進(jìn)行其他管線(xiàn)的研發(fā)了，公司將裁去藥物發(fā)現小組，為此相應減少20%的員工，該公司預計第三季度將產(chǎn)生約190萬(wàn)美元的一次性遣散費用。而通過(guò)融資和裁員將使得公司的現金流賽道延續至2028年H2。
這一現金流耗盡的時(shí)間點(diǎn)將超過(guò)核心管線(xiàn)ORIC-944和Enozertinib 預期的第一個(gè)III期臨床的終點(diǎn)讀數讀出的時(shí)間。
這也意味著(zhù)公司徹底將寶全押在兩項核心管線(xiàn)之上。
本文將淺析為何該公司打算押寶核心管線(xiàn)。
Best-in-class的PRC2抑制劑
ORIC-944是一款PRC2抑制劑，PRC2是調控基因表達的關(guān)鍵表觀(guān)遺傳復合物由三種核心亞基組成，分別是催化亞基EZH2（組蛋白甲基轉移酶），結構亞基EED（胚胎外胚層發(fā)育蛋白）和SUZ12（鋅指蛋白），H3K27me3是其基因的沉默標志，PRC2通過(guò)沉積該標志可以達到關(guān)閉抑癌基因的效果（如細胞周期調控基因、分化相關(guān)基因），促進(jìn)腫瘤發(fā)生。
目前開(kāi)發(fā)的兩類(lèi)PRC2抑制劑圍繞催化亞基和結構亞基兩類(lèi)進(jìn)行靶向。
以EZH2為例，2020年上市的他澤司他（Tazemetostat）能夠競爭性結合EZH2的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）結合位點(diǎn)，阻斷甲基轉移酶活性，減少H3K27me3生成，就能促進(jìn)抑癌基因釋放。
可惜的是，他澤司他（EZH2抑制劑）的適應癥范圍較小，僅限于EZH2突變型的上皮樣肉瘤、濾泡性淋巴瘤，對實(shí)體瘤的效果整體有限，尤其是前列腺癌，單藥ORR僅5-10%。副作用方面，他澤司他還有血小板減少風(fēng)險。
而ORIC-944走的是另外一種思路，靶向的是EED的H3K27me3口袋，阻斷ED對H3K27me3的識別，理論上能更徹底地抑制PRC2功能，還能克服EZH2耐藥問(wèn)題。同時(shí)ORIC-944兼具AR（雄激素受體）通路調節功能，可以聯(lián)合AR抑制劑使用。2024年的AACR大會(huì )上，ORIC-944被列為最具潛力的新藥之一。
2025年5月報告的ORIC-944初步療效和安全性數據表明，ORIC-944與AR抑制劑聯(lián)合的1b期試驗中，近6成患者PSA下降≥50%（確認率47%），顯著(zhù)優(yōu)于傳統治療（<30%）近1/4患者PSA下降≥90%（全部確認），這表明存在潛在“功能性治愈”可能性。
同時(shí)還適用阿帕魯胺、達洛魯胺等多種雄激素受體抑制劑（AR）方案?？紤]到達洛魯胺和阿帕魯胺在患者年齡和特征上的適應各不相同，均能聯(lián)用說(shuō)明ORIC-944可以拓寬臨床應用場(chǎng)景。安全性方面也可圈可點(diǎn)，多數不良事件為1-2級，無(wú)4級事件，表明支持長(cháng)期用藥。
Best-in-class的EGFR exon20突變抑制劑
Enozertinib是一種新型高選擇性、不可逆的EGFR/HER2外顯子20插入突變抑制劑，可特異性與突變蛋白形成共價(jià)結合?？梢葬槍GFR exon20、HER2 exon20和EGFR罕見(jiàn)突變，覆蓋了多種基因亞型，適用于更廣泛的患者群體。
對于存在腦轉移的NSCLC患者，Enozertinib的腦滲透能力使其能夠直接作用于顱內病灶，這是其他許多EGFR抑制劑（如mobocertinib）所不具備的優(yōu)勢。在1b期試驗中，Enozertinib作為單藥治療包括有CNS轉移的晚期NSCLC患者，且在2L+劑量?jì)?yōu)化隊列和1L擴展隊列中均納入此類(lèi)患者。這表明其腦滲透能力不僅在臨床前研究中得到驗證，更在實(shí)際臨床試驗中應用于真實(shí)患者群體。而相對的，目前其他EGFR exon20抑制劑（如mobocertinib）尚未在臨床試驗中明確納入大量CNS轉移患者，且未驗證其腦滲透能力。
總結
總的來(lái)說(shuō)，該公司的兩款核心管線(xiàn)都找準了目前市場(chǎng)存在的空缺位置，均具有一定潛力，因此公司裁員20%這一舉措也未迎來(lái)股價(jià)上的太大波動(dòng)（截止12日收盤(pán)上漲3.48%），這或許表明市場(chǎng)看好其戰略規劃。
參考來(lái)源：
https://investors.oricpharma.com/
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