CAR-T 細胞療法在血液系統癌癥領(lǐng)域取得了巨大成功，但在實(shí)體瘤的治療中，還需要攻破重重"銅墻鐵壁"，例如 T 細胞耗竭造成抗腫瘤活性下降，"on target off tumor"毒性誤傷正常細胞，實(shí)體瘤微環(huán)境缺氧且充滿(mǎn)抑制性的免疫細胞和分子，纖維結構的物理屏障，不僅抑制 CAR-T 細胞的免疫反應，還不利于其定位和浸潤。
近期，Immune Discovery 期刊發(fā)表了一篇題為：Advances in CAR-T Cell Therapy for Solid Tumors 的綜述論文，該綜述論文闡述了 CAR-T 細胞療法的基本原理，深入探討了其面臨的挑戰，細化分析 CAR-T 細胞療法在免疫檢查點(diǎn)抑制、靶向抗原選擇、基因編輯、雙靶點(diǎn)、聯(lián)合療法等領(lǐng)域的探索，并進(jìn)一步探討了 CAR-T 細胞療法在實(shí)體瘤治療中的應用進(jìn)展和進(jìn)步。
CAR-T 細胞療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的新突破
免疫檢查點(diǎn)"雙劍合璧"
PD-1 持續表達會(huì )抑制 CAR-T 細胞的活化和增殖，研究發(fā)現，阻斷 PD-1 信號轉導可以有效增強 CAR-T 細胞的持久性，并減少 T 細胞耗竭。比如使用 PD-1 抗體、shRNA 阻斷免疫檢查點(diǎn)或引入 PD-1 顯性負受體，破壞 PD-1/PD-L1 通路，成功恢復 CD28 CAR-T 細胞的效應功能。設計能夠分泌阻斷 PD-1 的 scFv 的 CAR-T，可顯著(zhù)增強 CAR-T 細胞自身和腫瘤特異性 T 細胞的抗腫瘤活性。
有研究發(fā)現，將 CAR-T 細胞治療與局部 CD47 阻斷相結合，可在體外和腫瘤微環(huán)境中逆轉骨髓單核細胞的免疫抑制。CD47 是一種先天免疫檢查點(diǎn)跨膜糖蛋白，廣泛表達于多種癌細胞表面，通過(guò)與巨噬細胞表面的信號調節蛋白 SIRP 結合，協(xié)助腫瘤細胞逃逸，還可與血小板反應蛋白 TSP-1 結合，抑制信號轉導并促進(jìn)腫瘤細胞增殖。EGFRvIII-SGRP CAR-T 細胞能夠分泌 CD47 阻斷劑 SGRP，既靶向 EGFRvIII 陽(yáng)性細胞，又解除 CD47 介導的免疫抑制。
靶向免疫抑制細胞
髓系來(lái)源的免疫抑制細胞 MDSC 抑制 T 細胞活性，降低細胞毒性 T 細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，同時(shí)還分泌免疫抑制因子，進(jìn)一步削弱免疫系統的功能，具有促進(jìn)腫瘤生長(cháng)、轉移和免疫逃逸的功能。研究發(fā)現，阻斷 CXCR2，阻止 MDSC 向腫瘤遷移能顯著(zhù)提高 CAR-T 細胞的浸潤和治療效果。在一種靶向結直腸癌（CRC）相關(guān)抗原 CEA CAR-T 細胞中，含有自分泌 PD-1-TREM2 scFv，能夠阻斷 PD-1/PD-L1 通路，并調節 MDSC 和腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM），在小鼠模型中表現出顯著(zhù)的腫瘤根除能力，并超過(guò)僅分泌 PD-1 的 CAR-T 細胞療效。
"超級裝甲"靶向細胞因子
CAR-T 細胞的細胞因子工程改造是克服實(shí)體瘤局限性的有希望策略之一。將膜結合 IL-12 分子導入 CAR-T 細胞，在體外表現出增強的抗原依賴(lài)性增殖，且在人卵巢異種移植模型中具有強大的體內治療功效。同時(shí)表達 IL-15 的 GPC3 CAR-T 細胞增殖顯著(zhù)提升。共表達膜結合 IL-15 的 CAR-T 在有效性、浸潤、腫瘤抑制等方面都有增強，還能激活 NK 細胞和減少 M2 型巨噬細胞。
IL-18 能增強 T 細胞和 NK 細胞活性，促進(jìn) INF-γ 的產(chǎn)生，進(jìn)而改善腫瘤的免疫微環(huán)境。"裝甲型" CAR-T 經(jīng)過(guò)經(jīng)過(guò)基因工程改造，增強其額外功能。比如在小鼠模型中，IL-18 裝甲型 CAR-T 細胞具有良好的抗腫瘤效果。GD2-IL-18 CAR-T 是德國科研人員開(kāi)發(fā)的一種靶向 GD2 的 CAR-T 細胞產(chǎn)品，通過(guò)誘導性分泌 IL-18 增強抗腫瘤效應，能夠根除 GD2 陽(yáng)性的腫瘤異種移植物。
抑制 TGF-β 通路能夠同時(shí)緩解T細胞衰竭和抑制細胞因子的過(guò)度釋放，因此成為優(yōu)化 CAR-T 細胞治療的潛在靶點(diǎn)。共表達 SMAD7 的 CAR-T 細胞能有效抑制 TGF-β 通路，提高 CAR-T 治療實(shí)體瘤的效果。靶向 IL-13Rα2 和 TGF-β 的雙特異性 CAR-T 細胞提高膠質(zhì)瘤模型小鼠的生存率。
EGFR 在腫瘤細胞中過(guò)表達，與腫瘤的侵襲和轉移密切相關(guān)。特異性靶向 EGFRvIII 的第二代 CAR-T 細胞在膠質(zhì)瘤患者中具有較高的抗腫瘤效果。雙靶點(diǎn) CAR-T 細胞（EGFR和IL-13Rα1）可使膠質(zhì)母細胞瘤類(lèi)器官中的腫瘤細胞減少和溶解。EGFR-SMAD7 CAR-T 細胞在第20天導致腫瘤完全消除。研究人員還開(kāi)發(fā)出一種在酸性環(huán)境中對實(shí)體瘤高效的 EGFRvIII CAR-T 細胞。
ECM 降解新技術(shù)
腫瘤細胞外基質(zhì)（ECM）是阻礙 CAR-T 細胞浸潤和移動(dòng)的主要原因之一。有科研人員利用 synNotch 技術(shù)構建 CAR-T 細胞，能夠在腫瘤微環(huán)境中特異性識別并分泌 ECM 降解酶。從而增加 CAR-T 細胞對腫瘤的浸潤能力，并清除實(shí)體瘤。
基因編輯多重設計
中山大學(xué)的研究團隊構建了 PTG-T16R-scFV-CAR-T 細胞，通過(guò)敲低 PD-1、Tim-3、Tigit、TGF-βR、IL-10R、IL-6R 這六種抑制因子，增強了 CAR-T 細胞抗膽管癌活性。在實(shí)體瘤異種移植模型中，敲低人 CAR-T 細胞中的 Nrf2 已被證明可提高瘤內 CAR-T 細胞的存活和功能，有效控制腫瘤生長(cháng)。
總的來(lái)說(shuō)，CAR-T 作為一種創(chuàng )新性細胞療法，在實(shí)體瘤治療中受到復雜的腫瘤微環(huán)境影響。通過(guò)多種策略對 CAR-T 進(jìn)行工程化改造，例如免疫檢查點(diǎn)抑制、細胞因子共表達、靶向特定抗原等，有望逆轉 T 細胞耗竭，提高抗腫瘤能力。
義翹神州提供多種類(lèi)型靶點(diǎn)蛋白，具有高純度、高活性等特性，助力 CAR-T 細胞開(kāi)發(fā)。通過(guò) VLP、Nanodisc、Detergent 三大跨膜蛋白技術(shù)平臺，自主開(kāi)發(fā)了 GPRC5D、Claudin 18.2、SSTR2 等多次跨膜靶點(diǎn)蛋白。還提供多種標記類(lèi)型的靶點(diǎn)蛋白，靈活滿(mǎn)足 CAR-T 不同研發(fā)需求。
參考文獻：
Yitong Li, et al. Advances in CAR-T Cell Therapy for Solid Tumors. Immune Discovery 2025, https://doi.org/10.70322/immune.2025.10006
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