近期，干燥綜合征這個(gè)適應癥接二連三出現新的突破。首先是諾華的BAFF-R單抗ianalumab在干燥綜合征的三期臨床上達到了主要終點(diǎn)，然后是昨日榮昌生物的泰它西普在干燥綜合征的國內臨床上也達到了主要終點(diǎn)。

       干燥綜合征這個(gè)適應癥并不是個(gè)容易做成功的適應癥，如今接連的好消息意味著(zhù)創(chuàng )新藥領(lǐng)域在該適應癥上取得了質(zhì)的突破。一方面是該適應癥的成功；另一方面，ianalumab的銷(xiāo)售模型峰值也被大大拔高，將為諾華貢獻更多的市值。

01

干燥綜合征與治療藥物

       干燥綜合征（SS；也成為干燥癥：SJD）是自免疾病的一種。主要影響身體的外分泌腺，尤其是淚腺和唾液腺。常見(jiàn)癥狀包括口干、眼干，此外，干燥的癥狀還可能影響其他黏膜表面，例如呼吸道、消化道和陰道，嚴重時(shí)，該疾病會(huì )影響其他器官系統，如肺、腎和神經(jīng)系統。舉個(gè)例子，根據文獻《Pulmonary manifestations of Sj?gren's syndrome》，9%-20%的干燥綜合征患者伴有各種呼吸道癥狀。最典型的表現是慢性間質(zhì)性肺病(ILD)和氣管支氣管疾病。此外，多項研究結果表明，與其他自身免疫性疾病相比，干燥綜合征與非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病率顯著(zhù)升高相關(guān)。約5%的干燥綜合征患者會(huì )發(fā)展為某種形式的淋巴系統惡性腫瘤。

       干燥綜合征的病因及諸多發(fā)病機制尚不明確。遺傳易感性和環(huán)境誘因等多種因素影響著(zhù)干燥綜合征的進(jìn)展。只有在出現不可逆的器官損害并出現臨床癥狀后，才能確診。此外，由于臨床表現的異質(zhì)性，診斷存在困難，導致確診時(shí)間更長(cháng)（通常長(cháng)達數年）。

       病因不明確，可以看看該病患者的免疫系統，也許能從某些過(guò)表達基因中挖出一些潛在的靶點(diǎn)。已證實(shí)SS患者的外周血和唾液腺中均存在IFN誘導基因（也稱(chēng)為IFN特征）的過(guò)度表達，而目前，又發(fā)現了干燥綜合征患者的BAFF（血清水平和mRNA表達）與I型IFN誘導基因之間存在顯著(zhù)相關(guān)性，因此，BAFF成為了一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

       除此之外，B淋巴細胞被認為是干燥綜合征發(fā)病機制及其主要并發(fā)癥（即淋巴瘤）的主要參與者。存在一些直接和間接證據表明患者存在B細胞活化。具體而言：1)通常與B細胞相關(guān)的細胞因子（即IL-6和IL-10）顯著(zhù)增加已被證實(shí)；2)在患者的唾液腺中已鑒定出胃腸道細胞樣結構，這些結構能夠促進(jìn)自身反應性B淋巴細胞的慢性活化；3) CXCL13（一種B淋巴細胞趨化因子）及其受體CXCR5參與胃腸道細胞樣濾泡的形成。這些趨化因子均參與B淋巴細胞向唾液腺B細胞區的遷移。

       因此，和B細胞有關(guān)的靶點(diǎn)也許也是干燥綜合征不錯的靶點(diǎn)之一。兩個(gè)因素結合，都指向了BAFF這一靶點(diǎn)。

       治療藥物方面，很遺憾，目前并沒(méi)有干燥綜合征的靶向藥，一些對癥治療（例如針對口干眼干等癥狀的治療）的方法只能起到緩解癥狀的作用，因此，全身治療的靶向藥對于患者而言，猶如極渴者盼甘泉。目前全球針對該適應癥在研的生物制劑如下圖所示，比較有意思的是，不止是泰它西普等，針對FcRn靶點(diǎn)的尼卡利單抗和艾加莫德也在這個(gè)賽道里深耕。

       不過(guò)有些遺憾的是，國內除了榮昌生物之外，似乎布局這個(gè)適應癥的國內企業(yè)非常少。

（圖片來(lái)源：藥智網(wǎng)）

       發(fā)病率方面，根據最近的meta分析，SS的匯總發(fā)病率估計為每100,000人/年6.92例，而患病率為每100,000人60.82例?；疾∪藬等缦聢D所示。此外，市場(chǎng)規模上，根據摩根士丹利的研報，干燥綜合征市場(chǎng)規模將在2035年超過(guò)34億美元。

02

諾華的好消息

       諾華是第一個(gè)完成終點(diǎn)沖線(xiàn)的選手。Ianalumab一上市，有望終結干燥綜合征“無(wú)靶向藥可用”的歷史。

       它靶向的是BAFF（B細胞活化因子）的受體。根據臨床2b期研究，整個(gè)療程分為T(mén)P1和TP2兩個(gè)過(guò)程，TP1過(guò)程，患者按1:1:1:1的比例隨機接受ianalumab（5、50或300 mg）或安慰劑皮下注射，每4周一次，直至第24周。第24周時(shí)，300 mg組患者重新隨機分配繼續接受300 mg或安慰劑治療，直至第52周；安慰劑組患者換用150 mg ianalumab；5 mg和50 mg組患者直接進(jìn)入治療后安全性隨訪(fǎng)。

       根據最后的試驗結果，190例患者被隨機分配，90例患者進(jìn)入TP2階段，其中81例（90.0%）完成了研究治療。到第52周，在TP2研究中繼續服用300毫克的患者療效上：與第24周相比，EULAR干燥綜合征疾病活動(dòng)指數、EULAR干燥綜合征患者報告指數、患者總體評估和醫生總體評估的變化分別為：-1.45、-0.46、-4.69和-6.86）。300毫克組的刺激唾液流速和自身抗體水平在數值上有所改善。

       ESSDAI評分如圖所示，其實(shí)2b期試驗是有一定缺憾的，雖然伊那魯單抗組的應答率很高（89%），但安慰劑組的應答率61%也很高，達到了61%。此外，300mg組也沒(méi)有達到統計學(xué)顯著(zhù)性，P值為0.092。該次試驗主要問(wèn)題在于安慰劑效應太過(guò)于明顯。這是2b期試驗的缺憾。這也是3期試驗具體數據值得期待的原因。

（圖片來(lái)源：The Lancet, Volume 399, Issue 10320, 161 - 171）

       而本次三期臨床上，ianalumab繼續延續了它本來(lái)的優(yōu)勢。兩項三期臨床，二者的區別在于用藥周期上（每月皮下注射300mg VS每三個(gè)月皮下注射300mg）。

       諾華將會(huì )在不久后展示它的三期臨床數據，敬請期待。而ianalumab也證明了它作為創(chuàng )新藥的市場(chǎng)價(jià)值。根據摩根士丹利的預測，lanalumab在干燥綜合征領(lǐng)域的峰值銷(xiāo)售額預測為22億美元，此前給了風(fēng)險折價(jià)系數，而隨著(zhù)三期臨床徹底成功，風(fēng)險折價(jià)系數可以移除。

       除了干燥綜合征之外，該藥還布局了其它非常典型的自身免疫疾病。最典型的，最近它在免疫學(xué)血小板減少征（ITP）上獲得了三期臨床的成功。除此之外，適應癥還包括系統性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎（LN）、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血（wAIHA）及彌漫性皮膚系統性硬化癥（dcSSc）等。

03

國內方面

       國內方面，不錯的消息是泰它西普也在干燥綜合征上取得了三期臨床的成功。

       當然，它的成功也算是意料之中，因為有此前二期臨床成功的鋪墊。根據二期臨床的數據，其納入了42名ESSDAI評分≥5分的原發(fā)性SS患者，1：1：1比例分配，接受240毫克泰它西普、160毫克泰它西普或安慰劑進(jìn)行治療。主要終點(diǎn)是第24周ESSDAI相對于基線(xiàn)的變化。最后主要終點(diǎn)如下圖所示，可以看到160mg的劑量組療效是最 好的，160 mg組減去安慰劑后的變化均值為-4.3（P=0.002），而泰它西普240 mg組的ESSDAI平均變化量為-2.7，與安慰劑組相比無(wú)統計學(xué)差異（P =0.056）。

（圖片來(lái)源:Efficacy and safety of telitacicept in primary Sj?gren’s syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial ）

       泰它西普在該適應癥上是一步一個(gè)腳印走過(guò)來(lái)的，所以本次成功也顯得不足為奇，只是一件水到渠成的事情而已。

       畢竟泰它西普也是上市了這么多年的老藥，有它本身的一個(gè)品牌效應在。此前，它在2021年獲批了系統性紅斑狼瘡，在2024年獲批了類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎。并且在今年與VOR完成了一次非常不錯的BD。而本次泰它西普的在干燥綜合征上的三期臨床成功，也在VOR的股價(jià)上得到了充分的反映：股價(jià)當天上漲了21.69%。

       除此之外，還有中國抗體的舒西利單抗，靶向CD22這個(gè)靶點(diǎn)。不過(guò)它的干燥綜合征適應癥還處在臨床I期。此外，這個(gè)藥物最近上市遇到了一些桎梏，在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的上市上顯得并不順利。因此它的未來(lái)還不太好預測。但中國抗體目前也在積極推進(jìn)它的二代版本SM06，因此也還有一定的想象力。

       結語(yǔ)：雖然干燥綜合征的病因等機制上的東西還不太明確，但是目前已經(jīng)在全身靶向藥上有了質(zhì)的突破，目前國內有著(zhù)泰它西普，而海外有著(zhù)諾華的ianalumab，干燥綜合征的未來(lái)，正在越來(lái)越明朗。