摘要：美國食品藥品監督管理局（FDA）對藍鳥(niǎo)生物（bluebird bio）用于治療早期、活動(dòng)性腦型腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良（CALD）的基因療法 Skysona（elivaldogene autotemcel）采取限制措施，因其在治療后引發(fā)血液系統惡性腫瘤的風(fēng)險顯著(zhù)增加。FDA 要求對藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行多處更新，包括增加黑框警告等，同時(shí)將適應癥限制為無(wú)人類(lèi)白細胞抗原（HLA）匹配的異基因造血干細胞（allo - HSC）供體的患者。
FDA 發(fā)布限制決定，明確 Skysona 使用范圍
近日，FDA 針對藍鳥(niǎo)生物的基因療法 Skysona 發(fā)布了重要限制決定。自 2022 年 Skysona 獲批上市以來(lái)，FDA 陸續收到多起關(guān)于該療法治療 CALD 患者后出現血液系統惡性腫瘤的報告，其中不乏危及生命的骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓系白血?。ˋML）病例。截至 2025 年 7 月，臨床試驗參與者中被診斷出患有血液系統惡性腫瘤的比例從最初批準時(shí)的 4%（67 名患者中有 3 名）激增至 15%（67 名患者中有 10 名），發(fā)病率增長(cháng)超過(guò)兩倍。
基于這一情況，FDA 要求藍鳥(niǎo)生物對 Skysona 的處方信息和用藥指南進(jìn)行全面更新。其中，在黑框警告、適應癥和用法、警告和注意事項以及不良反應 -- 臨床試驗經(jīng)驗等部分，均納入了關(guān)于血液系統惡性腫瘤風(fēng)險增加的新安全信息。特別值得注意的是，修訂后的適應癥明確將 Skysona 的使用范圍限制為沒(méi)有可用的 HLA 匹配的異基因造血干細胞供體的患者。這意味著(zhù)，鑒于血液系統惡性腫瘤風(fēng)險的增加，Skysona 僅應在 CALD 患者沒(méi)有其他合適替代治療方案時(shí)使用。
Skysona 療法回顧：曾為 CALD 患者帶來(lái)希望
Skysona 作為一款基于慢病毒的自體造血干細胞基因療法，于 2022 年 9 月 16 日獲得 FDA 加速批準，用于治療 4 至 17 歲的早期、活動(dòng)性 CALD 男孩患者。CALD 是一種罕見(jiàn)的、進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，主要影響年輕男孩，可導致不可逆的、嚴重的神經(jīng)功能衰退，若不接受治療，近一半患者在癥狀出現后五年內死亡。在 Skysona 獲批之前，有效的治療選擇僅限于異基因造血干細胞移植（allo - HSCT），但對于沒(méi)有 HLA 匹配供體的患者，該方法存在嚴重的潛在并發(fā)癥風(fēng)險，甚至可能導致死亡。
Skysona 的治療原理是收集并基因修飾患者自身的細胞，利用非感染性病毒遞送系統 Lenti - D 載體，將正常的 ABCD1 基因（CALD 患者該基因存在突變）導入患者的造血干細胞中，幫助身體分解在大腦中積聚并造成損害的超長(cháng)鏈脂肪酸，從而減緩大腦損傷的進(jìn)展，保護神經(jīng)功能。在獲批時(shí)，其曾被視為 CALD 患者的重要希望，為那些沒(méi)有匹配供體的患者提供了新的治療可能。
風(fēng)險浮出水面：多起血液癌癥病例引發(fā)關(guān)注
在 Skysona 最初獲批時(shí)，血液系統惡性腫瘤就被確定為一種嚴重風(fēng)險。然而，自批準以來(lái)，FDA 陸續收到了 7 起來(lái)自臨床試驗參與者的新增病例報告。目前報告顯示，從接受 Skysona 治療到被診斷出患有血液系統惡性腫瘤的時(shí)間范圍從 14 個(gè)月到 10 年不等。10 名患者中有 9 名已接受 allo - HSCT（無(wú)論是否進(jìn)行化療）治療血液系統惡性腫瘤，這些惡性腫瘤屬于危及生命的疾病，并且已經(jīng)出現了 1 例與惡性腫瘤治療相關(guān)的死亡病例，還有 1 名患者在初始治療后出現 MDS 復發(fā)，需要再次治療。尤為重要的是，部分患者在 Skysona 可能尚未有時(shí)間為其 CALD 提供治療益處之前，就已經(jīng)患上了惡性腫瘤。
為了應對這一風(fēng)險，FDA 要求對患者進(jìn)行終身監測以排查血液系統惡性腫瘤。建議患者至少每 3 個(gè)月進(jìn)行一次全血細胞計數監測，在接受 Skysona 治療后的第一年至少進(jìn)行兩次克隆擴增或優(yōu)勢評估，之后每年進(jìn)行一次評估，并且應根據臨床指征考慮進(jìn)行骨髓評估。若在接受 Skysona 治療的患者中檢測到血液系統惡性腫瘤，需向制造商報告，同時(shí)按照指示采集樣本進(jìn)行進(jìn)一步檢測。
行業(yè)影響：基因療法安全性再受審視
FDA 對 Skysona 的這一限制決定，無(wú)疑給基因療法領(lǐng)域敲響了警鐘。盡管基因療法在治療罕見(jiàn)病等領(lǐng)域展現出巨大潛力，但 Skysona 的案例再次強調了安全性在藥品研發(fā)和應用中的核心地位。對于藍鳥(niǎo)生物而言，這不僅可能影響 Skysona 未來(lái)的市場(chǎng)推廣和應用，還可能對公司的財務(wù)狀況和研發(fā)戰略產(chǎn)生深遠影響。
從更廣泛的行業(yè)角度來(lái)看，此次事件將促使其他基因療法研發(fā)企業(yè)重新審視和優(yōu)化臨床試驗設計與長(cháng)期安全性監測機制，以確保在追求治療效果的同時(shí)，最 大程度保障患者安全。對于監管機構而言，也將進(jìn)一步完善基因療法等新興療法的審批和監管流程，在促進(jìn)創(chuàng )新的同時(shí)，嚴格把控風(fēng)險。對于 CALD 患者及其家屬來(lái)說(shuō)，在選擇治療方案時(shí)，需要更加謹慎地權衡 Skysona 的治療收益與新增的血液系統惡性腫瘤風(fēng)險。
參考來(lái)源：https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-restricts-bluebird-bio-gene-therapy-skysona-after-blood-cancer-reports
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