2025年7月，由博瑞醫藥聯(lián)合AI藥物設計平臺予路乾行共同開(kāi)發(fā)的候選藥物BGM1812，正式發(fā)表于國際藥物化學(xué)權威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。作為一款AMY3R與CTR的雙重激動(dòng)劑，BGM1812在動(dòng)物模型中不僅展現出顯著(zhù)的體重控制效果，更在長(cháng)期給藥下保持了良好的瘦體重指標，體現出"減脂不減肌"的藥效特征。[1]
JMC期刊發(fā)布
在持續擴張的減重藥物市場(chǎng)中，如何在有效減少體脂的同時(shí)，避免瘦體重流失，已成為新一代代謝干預藥物設計的關(guān)鍵目標。
面向真實(shí)的減重需求
隨著(zhù)肥胖相關(guān)疾病負擔持續加重，全球范圍內對安全、有效的體重控制藥物提出了更高要求。根據世界衛生組織（WHO）數據，2022年，有25億年齡在18歲及以上的成人超重，其中包括超過(guò)8.9億成人患有肥胖癥。
近年來(lái)，GLP-1類(lèi)藥物在減重領(lǐng)域的快速發(fā)展極大推動(dòng)了市場(chǎng)擴容。國際投行巨頭摩根士丹利（Morgan Stanley）在其報告中指出，全球減重藥物市場(chǎng)預計將于2035年達到1500億美元規模。
在GLP-1類(lèi)藥物帶動(dòng)全球減重藥物市場(chǎng)快速增長(cháng)的同時(shí)，其廣泛使用中也逐漸暴露出一個(gè)不可忽視的風(fēng)險：顯著(zhù)的瘦體重下降。
因此，目前市場(chǎng)已逐步形成行業(yè)共識：真正具有長(cháng)期治療價(jià)值的減重藥物，不應僅僅關(guān)注"體重下降"，而要實(shí)現脂肪減少與肌肉保留的動(dòng)態(tài)平衡。
如何在實(shí)現有效體重管理的同時(shí)，保留肌肉質(zhì)量、維持代謝穩定性，成為當前減重藥物設計中的關(guān)鍵挑戰。BGM1812，正是在這一問(wèn)題導向下提出的解決方案。
實(shí)驗結果顯示多維藥效優(yōu)勢
BGM1812是在A(yíng)I輔助分子篩選與分子動(dòng)力學(xué)模擬指導下設計的一種新型雙靶點(diǎn)多肽分子。予路乾行研究團隊首先以Petrelintide為基礎，采用分子動(dòng)力學(xué)方法，發(fā)現其Ile(Me)24突變?yōu)镚ly(Me)24后可形成BGM1802，進(jìn)而顯著(zhù)提升抗聚集傾向。模擬結果進(jìn)一步揭示，BGM1802在A(yíng)MY3R與CTR的結合位點(diǎn)中，其L12、F15、L16三聯(lián)疏水殘基與受體內疏水殘基可共同構建"疏水籠"結構，增強受體配體復合物的穩定性，并促進(jìn)受體激活。
基于這一疏水籠機制，研究團隊借助分子動(dòng)力學(xué)模擬與AI自由能打分方法，對L12和F15殘基進(jìn)行了α?碳甲基化修飾，成功設計出新一代分子BGM1812和BGM1813，進(jìn)一步強化與受體的疏水相互作用。
這一設計策略也在后續實(shí)驗中得到了充分驗證：
體外cAMP激活實(shí)驗顯示，BGM1812在A(yíng)MY3R的EC??由1.126 nM降至0.627 nM，在CTR的EC??由4.995 nM降至2.270 nM，激動(dòng)效價(jià)提升約50%。
藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗中，大鼠單次皮下注射（1 mg/kg）后，BGM1812在36小時(shí)內展現出更高的初期血藥濃度，雖然整體AUC與半衰期（t?/?）與Petrelintide相當，但在早期暴露量上具有明顯優(yōu)勢。
長(cháng)期給藥的DIO大鼠模型實(shí)驗證明，在每3天注射一次、連續10次的給藥方案下，BGM1812（0.04 mg/kg）帶來(lái)了更顯著(zhù)的體重下降效果，且在脂肪減少的同時(shí)，更好地保留了瘦體重，具備"減脂不減肌"的代謝調節潛力。
分子動(dòng)力學(xué)模擬中的穩定構象
服務(wù)于多靶點(diǎn)設計的實(shí)際需求
在BGM1812項目中，予路乾行提供了從靶點(diǎn)建模、構象預測、能量評價(jià)到結構優(yōu)化的全過(guò)程建模支持。該平臺基于多尺度分子動(dòng)力學(xué)模擬與AI算法融合的核心框架，能夠在項目早期識別結合機制關(guān)鍵殘基、提出優(yōu)化建議，并輔助完成成藥性評估與候選結構篩選。
BGM1812的成功發(fā)表，是博瑞醫藥與予路乾行基于機制共識和臨床問(wèn)題導向開(kāi)展深度協(xié)同的又一成果。對于平臺方而言，這不僅是一次結構優(yōu)化能力的驗證，更是AI藥物設計在多靶點(diǎn)代謝干預方向上的落地案例。
[1] 參考文獻：Zong L, Zhang Z, Li X, Jia J, Jiang X, Wang Z, Liu W, Shen X, Feng X, Huang Y, Ding H, Song Y, Zheng Z, Yuan J, Li H. Discovery of BGM1812, a Novel Dual Amylin and Calcitonin Receptor Agonist for Obesity Treatment. J Med Chem. 2025 Jul 3. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c01120.
關(guān)于予路乾行
蘇州予路乾行生物科技有限公司（Divamics Inc.）打造了獨特的多尺度分子動(dòng)力學(xué)模擬平臺與創(chuàng )新藥早研決策AI平臺，旨在更精準理解藥物分子與靶點(diǎn)的動(dòng)態(tài)相互作用和作用機制，理性設計藥物，預測藥效和成藥性，突破傳統藥物發(fā)現瓶頸，為小分子、多肽、大分子等多種類(lèi)型的藥物研發(fā)提供Hits-to-PCC一體化研發(fā)平臺。公司獲評蘇州市工業(yè)園區科技領(lǐng)軍項目、蘇州市級姑蘇領(lǐng)軍人才項目、國家高新技術(shù)企業(yè)，核心技術(shù)獲得諾貝爾化學(xué)獎得主Roald Hoffmann教授推薦。公司總部位于蘇州，在北京設有計算中心，在新加坡、日本設有BD合作中心，目前已與超50家國內外生物醫藥企業(yè)合作推進(jìn)70余條新藥研發(fā)管線(xiàn)。
關(guān)于博瑞醫藥和BGM1812
博瑞醫藥（股票代碼：688166.SH）是一家創(chuàng )新型制藥公司，聚焦代謝與呼吸疾病領(lǐng)域，以全球視野布局創(chuàng )新藥研發(fā)；公司產(chǎn)品覆蓋原創(chuàng )性新藥、復雜制劑和首仿、難仿、特色原料藥，持續打造高技術(shù)壁壘，致力于滿(mǎn)足全球患者未被滿(mǎn)足的臨床需求。BGM1812是AMY3R和CTR的雙激動(dòng)劑，其臨床前試驗結果表現出優(yōu)異的受體激活、穩定的體重減輕效果，支持其作為下一代淀粉樣蛋白類(lèi)似物治療肥胖的潛力。
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