在生命進(jìn)化的浩瀚畫(huà)卷中，鮮有生物創(chuàng )新能像有氧呼吸那樣深刻地改變生命存在的軌跡。有氧呼吸在數十億年前出現，利用了富含能量的氧氣，進(jìn)而引發(fā)了一系列復雜性的連鎖反應，最終導致多細胞生物的崛起。這一進(jìn)化里程碑與地球大氣中氧氣含量的重大變化緊密相關(guān)。通過(guò)優(yōu)化細胞內電子轉移過(guò)程的效率，有氧呼吸釋放出了前所未有的能量產(chǎn)出，這些生化進(jìn)步為寒武紀大爆發(fā)奠定了基礎，這一關(guān)鍵事件見(jiàn)證了生命形式的驚人多樣化，復雜的神經(jīng)系統也在這時(shí)期出現。
神經(jīng)系統對于快速的信息處理和生存行為至關(guān)重要，但其對能量的需求極大，給生物體帶來(lái)了巨大的代謝負擔。但有趣的是，這種代謝負擔似乎推動(dòng)了睡眠行為的進(jìn)化。然而，我們?yōu)楹伪仨氁?？睡眠行為的生物學(xué)起源是什么？直到現在依然是未解之謎。
睡眠是一種在所有動(dòng)物物種中都得以保留的不可或缺的行為，長(cháng)期睡眠剝奪會(huì )導致死亡。之前的研究認為，睡眠發(fā)揮著(zhù)神經(jīng)元突觸維護以及記憶鞏固等功能，但越來(lái)越多的證據表明，睡眠的背后有著(zhù)一個(gè)古老的代謝需求。
近日，牛津大學(xué)的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Mitochondrial origins of the pressure to sleep 的研究論文。
該研究發(fā)現，睡眠壓力源自特定腦細胞中線(xiàn)粒體的 ATP 過(guò)剩，表明了睡眠或許不只是大腦的休憩，還可能是身體能量供應系統必不可少的維護過(guò)程。這一發(fā)現為生物體的睡眠驅動(dòng)力提供了物理層面的解釋?zhuān)⒖赡苤厮芪覀儗λ?、衰老以及神?jīng)系統疾病的認知。
為了全面、無(wú)偏倚地探究大腦中可能驅動(dòng)睡眠需求的分子機制，研究團隊對果蠅（常用的睡眠模式動(dòng)物）進(jìn)行了研究，對比分析了睡眠充足與睡眠剝奪的果蠅的單細胞轉錄組特征。
研究發(fā)現，在睡眠剝奪后，僅特定投射至中央復合體背扇形體（dorsal fan-shaped body，dFBN）的睡眠調控神經(jīng)元（而非全腦范圍）中出現顯著(zhù)上調的基因轉錄和表達，而且，這些上調的基因幾乎清一色是編碼與線(xiàn)粒體呼吸鏈功能和 ATP 合成相關(guān)的蛋白質(zhì)。這強烈暗示了睡眠不足對這些神經(jīng)元的能量代謝系統產(chǎn)生了巨大沖擊。
研究團隊進(jìn)一步觀(guān)察了這些受影響的神經(jīng)元內的線(xiàn)粒體變化--線(xiàn)粒體"碎片化"。具體來(lái)說(shuō)，這些基因表達上調變化伴隨著(zhù)線(xiàn)粒體分裂加劇、線(xiàn)粒體自噬增強，以及線(xiàn)粒體-內質(zhì)網(wǎng)膜接觸位點(diǎn)的增加。此外，線(xiàn)粒體的這些形態(tài)學(xué)改變可通過(guò)恢復睡眠來(lái)逆轉，而在呼吸鏈中引入電子泄漏系統則能抑制該現象。
人工干預 dFBN 神經(jīng)元的線(xiàn)粒體分裂/融合過(guò)程會(huì )雙向調控睡眠：誘導線(xiàn)粒體過(guò)度融合可提升神經(jīng)元興奮性，增加睡眠時(shí)長(cháng)，而促進(jìn)線(xiàn)粒體分裂，則降低神經(jīng)元興奮性，減少睡眠時(shí)長(cháng)。
線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)改變睡眠
那么，為什么線(xiàn)粒體的分裂或融合會(huì )影響 dFBN 神經(jīng)元的活動(dòng)，進(jìn)而影響睡眠需求呢？
研究團隊發(fā)現，清醒時(shí)（尤其是通過(guò)睡眠剝奪而強制清醒），dFBN 神經(jīng)元活動(dòng)被抑制，以減少睡眠沖動(dòng)，但它們仍在繼續攝入能量物質(zhì)，但因為神經(jīng)元活動(dòng)低，ATP 消耗減少，線(xiàn)粒體電子漏增加，最終造成神經(jīng)元內 ATP 濃度反而升高。線(xiàn)粒體碎片化（線(xiàn)粒體分裂增加）、線(xiàn)粒體-內質(zhì)網(wǎng)接觸點(diǎn)增加（利于受損脂質(zhì)修復）和線(xiàn)粒體自噬增強（清除受損線(xiàn)粒體），都是為了應對這種 ATP 過(guò)剩以及潛在的氧化壓力的反應。也就是說(shuō)，線(xiàn)粒體的分裂降低了 dFBN 神經(jīng)元興奮性，使其難以啟動(dòng)促睡眠，而線(xiàn)粒體的融合增加了 dFBN 神經(jīng)元興奮性，使其啟動(dòng)促睡眠。
研究團隊進(jìn)一步驗證，人為解偶聯(lián)電子傳遞鏈與 ATP 合成，讓電子傳遞不完全用于 ATP 合成，能夠降低睡眠需求；而通過(guò)光控質(zhì)子泵不依賴(lài)電子傳遞直接合成 ATP ，則增加了睡眠需求。這些結果表明，睡眠或許與衰老類(lèi)似，是需氧代謝過(guò)程中無(wú)法避免的生理代償機制。
這些發(fā)現也有助于解釋新陳代謝、睡眠和壽命之間眾所周知的關(guān)聯(lián)--體型較小的動(dòng)物每克體重消耗的氧氣更多，因此它們往往睡眠時(shí)間更長(cháng)，壽命更短；患有線(xiàn)粒體疾病的人，即使不運動(dòng)也常常會(huì )感到極度疲勞和困倦。
這項研究的意義非凡，首次定位了睡眠壓力的核心--投射至中央復合體背扇形體的睡眠調控神經(jīng)元（dFBN 神經(jīng)元）；解析了線(xiàn)粒體形態(tài)動(dòng)力學(xué)（分裂、融合）是調控神經(jīng)元興奮性和睡眠需求的關(guān)鍵開(kāi)關(guān)，其背后是線(xiàn)粒體的電子供給和 ATP 需求的匹配問(wèn)題；揭示了睡眠壓力的本質(zhì)--和衰老一樣，可能是需氧代謝帶來(lái)的一個(gè)不可避免的副產(chǎn)物，高效的能量生產(chǎn)需要付出額外維護成本，睡眠可能是關(guān)鍵的維護期；為理解失眠、嗜睡以及輪班工作的健康影響提供了全新的細胞和分子視角，未來(lái)或可通過(guò)調控特定神經(jīng)元的線(xiàn)粒體功能和形態(tài)來(lái)干預睡眠障礙。這些發(fā)現也再次證明了線(xiàn)粒體在生物學(xué)中的核心地位--它們不僅是能量工廠(chǎng)，更是關(guān)鍵的信息處理器和生命最基本節律（睡眠節律）的調節器。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09261-y
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