乙型肝炎病毒（HBV）是一種非細胞病變的、嗜肝 DNA 病毒，能夠建立持續感染，感染者可能會(huì )發(fā)展為肝硬化和肝細胞癌。HBV 的清除主要依賴(lài)于適應性免疫系統，尤其是CD8? 效應 T 細胞的功能，因為在感染的早期階段，HBV 引發(fā)的先天免疫反應有限。然而，在大多數新生兒或圍產(chǎn)期感染中，以及在一些成年發(fā)病的病例中，病毒特異性 CD8? T 細胞反應較弱且功能失調，從而導致 HBV 的持續存在。因此，恢復 CD8? 效應 T 細胞的活性，是慢性乙型肝炎治愈性療法的核心目標。
近日，意大利圣拉斐爾科學(xué)研究中心的研究人員在 Nature 子刊 Nature Immunology 上發(fā)表了題為：CD4? T cells license Kupffer cells to reverse CD8? T cell dysfunction induced by hepatocellular priming 的研究論文。
該研究表明，CD4? T 細胞通過(guò)激活庫普弗細胞（Kupffer cell，肝臟中的巨噬細胞）逆轉肝細胞抗原激活誘發(fā)的 CD8? T 細胞功能耗竭，并進(jìn)一步證明了 IL-27 對于 CD8? T 細胞的恢復至關(guān)重要，且外源性 IL-27 能夠恢復 HBV 特異性 CD8? T 細胞功能。因此，IL-27 是慢性乙型肝炎病毒感染中一個(gè)可操作的免疫治療靶點(diǎn)。
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的特征是 HBV 特異性 CD8? T 細胞功能失調，恢復其效應活性是主要的治療目標。
盡管通常認為初始 CD8? T 細胞是在次級淋巴器官（SLO）中被激活的，但研究表明，靶向 HBV 的 CD8? T 細胞也可以直接在肝臟中被激活。然而，肝臟預激活的 CD8? T 細胞常常進(jìn)入一種功能失調狀態(tài)——能夠增殖但無(wú)法獲得效應功能。此外，多方面的研究證據表明，CD4? T 細胞的輔助對于有效的抗病毒 CD8? T 細胞響應至關(guān)重要。然而，在慢性抗原暴露期間所涉及的分子和細胞機制，目前尚不清楚。
經(jīng)典模型將 CD4-CD8 協(xié)同作用描繪為在次級淋巴器官中發(fā)生的同步三細胞相互作用——抗原特異性 CD4? T 細胞和 CD8? T 細胞與同一個(gè)樹(shù)突狀細胞（DC）結合，以實(shí)現最佳反應。
近期的研究表明，存在著(zhù)一種分階段模型，在該模型中，CD4? T 細胞的輔助作用是在 CD8? T 細胞被激活之后，并且是在次級淋巴器官中的不同區域提供的。預激活（效應）的 CD4? T 細胞能否在諸如慢性感染的肝臟等非淋巴組織內直接傳遞修復信號，目前尚不清楚，但具有重要的治療意義。
在這項新研究中，研究團隊生成了 HBV 特異性 CD4? T 細胞受體轉基因小鼠，以表明 CD4? 效應 T 細胞能夠預防和逆轉肝細胞啟動(dòng)所誘導的 CD8? T 細胞功能障礙。這種挽救增強了抗病毒 CD8? T 細胞的功能，并抑制了 HBV 的復制。
CD4? T 細胞的輔助作用直接在肝臟內發(fā)生，不依賴(lài)于次級淋巴器官（SLO），并且需要局部抗原識別。庫普弗細胞（Kupffer cell）才是關(guān)鍵的抗原呈遞平臺，而非樹(shù)突狀細胞（DC）。CD4? T 細胞通過(guò) CD40-CD40L 相互作用激活庫普弗細胞，從而觸發(fā) IL-12 和 IL-27 的生成。IL-12 可擴大 CD4? T 細胞群，而 IL-27 對于 CD8? T 細胞的恢復至關(guān)重要。外源性 IL-27 同樣能恢復小鼠體內以及從慢性感染患者體內分離出的 T 細胞的特異性靶向 HBV 的 CD8? T 細胞功能。
這些發(fā)現表明，IL-27 是慢性乙型肝炎病毒感染中一個(gè)可操作的免疫治療靶點(diǎn)。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41590-025-02199-3
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